Neuro-Oncology

2024年9月速览

 CONSENSUS REVIEWS 

Consensus review on strategies to improve delivery across the blood-brain barrier including focused ultrasound

Keaton Piper and others

Neuro Oncol. 2024 Sep 5;26(9): 1545–1556, doi: 10.1093/neuonc/noae087

1.1受体介导的胞吞作用（RMT）：许多动物模型利用各种受体蛋白，如转铁蛋白、低密度脂蛋白受体、胰岛素受体相关蛋白等研究BBB的渗透已取得不错的结果，但尚需进行临床试验明确转运效果；

1.2吸附介导的胞吞作用（AMT）：动物模型、细胞体外研究将目标药物与阳离子化分子结合，利用静电相互作用，可实现药物的转运。但该方法存在一定局限性，如整个化合物的低脂溶性阻碍通过BBB、潜在的细胞毒性、易受其他网状内皮系统的影响；

1.3溶质载体介导的胞吞作用（SCMT）：利用转运蛋白进行药物转运，GLUT1和LAT1具有足够高的转运能力，具有增强药物穿透BBB的潜力，但利用SCMT进行化疗药物转运的临床试验尚无有意义的结果；

1.4纳米粒子（NP）：聚合NP已成为一个新兴领域，是与低强度聚焦超声（LIFU）或对流增强输送（CED）结合使用的绝佳选择；

2.1低强度聚焦超声（LIFU）：大量动物模型已证实了LIFU可实现暂时的BBB破坏，可增强颅内给药效果。Rezai等人已在阿尔茨海默病患者的人体试验中，报告了体内使用LIFU破坏BBB的安全性、可行性和可逆性。低强度脉冲超声（LIPU），可产生更广泛的BBB破坏，且无需MR引导，也是目前一大研究热点；

2.2激光间质热疗（LITT）：一些研究表明，使用LITT进行肿瘤消融后，肿瘤患者的治疗结果有所改善，作者推测BBB破坏可能是促成因素之一；

3.1术中给药：多项临床试验的结果不佳，目前正在进行溶瘤病毒的免疫疗法免疫系统抑制剂联合使用应用于术中给药的研究；

3.2对流增强给药（CED）：起初的试验由于导管的尖端的缺陷并未显示出生存获益；经过改进后已用于测试许多已知免疫疗法和基因疗法的疗效，并具有不错的疗效。但具有只能暂时植入（数小时至数天）的局限性。英国一项针对复发性胶质母细胞瘤患者的临床试验采用了完全植入式CED系统，报告了较好的临床结果，但没有进行给药成像显示药物的分布程度，仍无法得到更广泛的使用；

 REVIEW 

神经肿瘤学中，MR成像是评估肿瘤负荷及其演变的重要方法。但通过MR对肿瘤进行视觉描绘时，不同评判小组或者个体可能会产生不同的评判结果，导致在实践中无法达成一致。本文回顾了现有的挑战和潜在的解决方案，以识别和定义儿童脑肿瘤（PBTs）的不同亚区。在有足够的数据和适当的算法支持下，深度学习AI模型可以进行肿瘤亚区分割与判别。已有研究对上述设想进行尝试。

本文将PBTs影像学评估面临的挑战以及可能解决方案罗列如下：

1.区分非增强性实体瘤和瘤周水肿成分

非增强肿瘤和肿瘤周围水肿成分在T2W和FLAIR图像上均为高信号，T1W和T1W-GD之间无明显差异。在T2W图像上，非增强肿瘤的信号强度略低于水肿。但是水肿常以指状方式向脑回延伸，局限于白质并与灰质有明显界限，而肿瘤会浸润邻近脑结构。区分两者时需根据阅片者的临床经验对其个体化分析。

2.囊肿的识别和非增强性肿瘤与囊性成分的区分

T2W图像上水肿、坏死和囊性成分表现为高信号。小儿胶质瘤中，高T2信号区域提示实体非增强肿瘤。囊肿在T2W上要比非增强肿瘤信号更高。可通过T2W和FLAIR进行进一步区分，但遇到困难病例时，要比较T1W/T1W-GD/T2W/FLAIR序列；囊肿在FLAIR上表现为典型的低信号，非增强的肿瘤仍然是高信号；囊肿在T1W和T1W-GD上常呈低信号，T1W-GD上的囊肿较T1W更深。囊肿表现为结构清晰的结构，但非增强性肿瘤可以在结构清晰和弥漫性之间变化。

3.区分各种囊性成分

区分囊性成分并非易事，如囊肿生长伴有功能缺陷或需要手术或治疗干预，则将其视为进展性疾病。包括所有囊性成分并测量它们随时间的变化，可能会更好地确定它们的临床相关性。

4.区分脑积水引起的脑室周围T2W高信号与肿瘤周围水肿

DWI测量的ADC值可区分血管源性水肿和间质性水肿，在大鼠模型中后者的ADC较高，但这尚未在脑肿瘤中得到验证。单纯根据MRI对两者进行判别很困难，临床医师要根据水肿的变化进行综合评估。

5.确定增强肿瘤

当肿瘤有轻度增强区域时，T1W-GD上的组成体素会比T1W略亮，但会受到主观因素的影响。应建立共识决策方法，将轻度增强标记为增强或非增强；如此划分是一种更有利的分割策略，既可以单独研究每个成分，也可以将它们集合到一个区域中。但由于MR T1W图像强度值的相对范围可能因协议、检查和扫描仪而异，对比前后图像体素信号强度的变化是复杂和非线性的，可能受到硬件和软件差异以及采集类型的影响。在T1W和T1W-GD图像上使用强度标准化程序可以成功地描绘具有固定增强阈值的增强病变。

6.测量脑膜转移灶和确定继发病灶位置

软脑膜病变时，受累部位边缘比较模糊。DWI以及增强T2W-FLAIR序列在识别脑脊膜病灶和转移性播散方面很有效。增强3D T1-SPACE序列可能会突出显示脑膜转移灶，然而缺乏良好的灰白色分化，也同样不能完全解决脑和脊髓表面薄、斑块样病灶的判别问题。

7.眶内肿瘤

由于眶内肿瘤特征的高度可变性，包括位置、大小、形态外观以及组织的异质性，与正常组织缺乏明确的界限，需要为它们的分割开发一个自动化模型，但是这些肿瘤的稀缺性限制了此类真实数据的获得。

8.自动化模型分割与性能评估

自动分割方法的性能受训练数据质量的影响，且难以泛化；由于PBT中某些肿瘤亚区的罕见性，自动分割算法面临着不同标签体素数量不平衡的挑战。“缺失序列”问题可能由多种因素引起，阻碍了自动分割方法的发展，也阻碍了训练模型在数据集上应用不完整的图像集。不确定性可以由数据中不可避免的可变性来源，或由于训练数据的限制或模型架构不充分而导致模型缺乏对数据分布的了解。通过提供不确定性估计和自动分割预测，研究人员和临床医生需要在模型预测缺乏确定性的区域进行人工评估和潜在地调整模型预测。

与成人脑肿瘤相比，基于不同肿瘤组织学和患者MRI图像来描绘儿童脑肿瘤面临挑战。采用和报告针对儿童脑肿瘤的统一、高质量的获取协议和成像评估标准将有助于确保测量结果的有效性和可靠性。侧重于儿童神经肿瘤患者肿瘤亚区域的临床相关性，以更好地了解其对肿瘤表征和反应评估的意义，比较在成像时间点和组织学上的肿瘤二维和体积测量，以及探讨术后和治疗后时间点反应评估的挑战及其潜在解决方案。

【睢英，万大海】

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS 

1. 胶质母细胞瘤干细胞的代谢分析：丙酮酸羧化酶是一个关键的生存因子和潜在的治疗靶点

Metabolic profiling of glioblastoma stem cells reveals pyruvate carboxylase as a critical survival factor and potential therapeutic target 

Ophélie Renoult and others

Neuro Oncol. 2024 Sep 5;26(9): 1572–1586, doi: 10.1093/neuonc/noae106

胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度侵袭性的肿瘤，治疗预后不良。表型和功能异质性是GBM治疗失败的关键特征。胶质母细胞瘤干细胞（GSC）被认为是肿瘤异质性、耐药和复发的主要驱动因素。然而，缺乏通用的GSC标记物对其进行识别和根除。

在这项研究中，旨在利用分子、代谢和表型研究患者来源的GBM培养物，以明确GSCs的特有代谢特征，从而明确GSCs依赖于丙酮酸羧化酶介导的代谢。此外，其遗传和药理抑制作用降低了GSC占比。最后，依托泊苷联合PC抑制治疗有望成为克服治疗耐药和提高GBM疗效的潜在策略。

结果如下：

1. GBM患者来源的原代培养中不同的分子特征和细胞状态。患者来源原代GBM培养物（PDCs）通常用于确定GBM的潜在临床前靶点。我们通过分析GSC占比和分子特征来研究PDCs中的GSC分子和细胞谱。我们发现所有的PDCs含有大约10%-20%能够自我更新的细胞。RNA测序显示基于TCGA分类的不同分子亚型。我们还根据Neftel等人最近定义的干细胞基因元模块评估了肿瘤细胞状态。特定肿瘤细胞状态的最高分对应于它们各自的TCGA亚型。总之，结果表明在试验培养的PDC内，分子亚型与细胞状态存在很大的异质性，并且两者之间缺乏相关性。

2.人细胞系GSC与原代PDC的共同特征。通过在神经基础培养基中培养，可以在人GBM细胞系细胞中观察到GSC。聚焦于U251细胞，我们观察到亲代U251培养物缺乏GSC（U251-GSCLO），而在神经基础培养基（U251-GSCHi）中培养时，16.5%±2.7%的细胞表现出GSC特征，与PDC相似。为了进一步研究人类细胞系GSC与PDC之间的关系，我们进行了3'SR RNA测序和聚类分析。无监督分层聚类和主成分分析表明，U251-GSCHi与PDC归聚为一类，而U251-GSCLO形成一个单独的聚类。研究结果表明，U251-GSCHi与PDCs具有相同的分子和功能特征，表明它们作为研究GSC行为的模型具有相关性。

3.GSC和非GSC细胞之间不同的代谢谱。为了探索GSC和非GSC之间的代谢差异，我们使用Seahorse技术对PDCs、U251-GSCHi和U251-GSCLO进行了全面分析。U251-GSCHi、TCGA-MES和TCGA-CL/PN PDCs与U251-GSCLO相比，表现出较低的糖酵解(ECAR)和氧消耗(OCR)率。因此，U251-GSCLO的葡萄糖消耗明显高于U251-GSCHi培养。我们研究了糖酵解丙酮酸的代谢，以了解葡萄糖在GSC和非GSC细胞中的利用。U251-GSCLO表现出较高的乳酸分泌，而U251-GSCHi以及TCGA-MES和TCGA-CL/PN PDCs则表现出较高的细胞内丙氨酸、柠檬酸盐和苹果酸盐水平。这些发现表明，U251-GSCLO主要依赖有氧糖酵解，而U251-GSCHI则利用糖酵解丙酮酸来维持线粒体代谢。

4.丙酮酸羧基化是GSC的主要代谢途径。U251-GSCHi利用糖酵解丙酮酸来维持线粒体代谢。进入线粒体后，丙酮酸可以通过丙酮酸脱氢酶（PDH）转化为乙酰辅酶A，也可以通过PC转化为草酰乙酸（OAA）。我们利用13C6-葡萄糖通量组学分析了柠檬酸同位素富集，以区分PDH和PC通量。为了证实PC活性确实与干性有关，而不是由于GSCHi和GSClo之间不同的培养条件，我们在不同葡萄糖浓度、各种生长因子以及2D和3D培养环境下评估了PC活性。我们的结果显示，这些条件对PC活动都没有显著影响。这些发现有力地支持了PC介导的丙酮酸羧化是GSCs利用的特定代谢途径，独立于实验环境的观点。

5.PC抑制损害GSC存活和自我更新。我们利用CRISPR-Cas9技术敲除PC基因，使U251-GSCHi中PC的表达和活性完全消失。令人惊讶的是，PC敲除导致U251-GSCHi中显著的细胞死亡。相比之下，U251-GSCLo不受PC敲除的影响。这些发现证明了PC在GSC存活和自我更新中的关键作用，并加强了不同GSC模型的一致性发现。

6.PC活性释放谷氨酰胺依赖的GSC。考虑到GSCs可能存在于缺氧环境中，我们研究了在营养限制条件下，PC是否参与肿瘤细胞的存活。由于PC参与糖酵解代谢，我们检测了谷氨酰胺限制后肿瘤细胞的存活情况。培养液中谷氨酰胺浓度降低导致U251-GSCLo死亡，而U251-GSCHi存活未受影响。PC敲除没有改变U251-GSCLO的增殖，但显著降低了U251-GSCHi在谷氨酰胺限制下的存活能力。研究结果表明，PC在使GSC摆脱谷氨酰胺依赖中起关键作用。

7.PC抑制克服了GSC对依托泊苷的耐药性。依托泊苷是一种靶向DNA拓扑异构酶II的化疗药物，依赖于线粒体逆转。为了研究PC抑制对依托泊苷敏感性的影响，我们在GSC模型中对PC进行了遗传或药理抑制。我们发现，基因敲除和药理学抑制PC均可恢复U251-GSCHi对依托泊苷的敏感性。当肿瘤不表达PC时，依托泊苷显著提高了小鼠的存活。研究结果表明，抑制PC可使GSCs对依托泊苷增敏，并有效克服依托泊苷耐药性。

综上所述，我们证明了PC活性与GSC代谢特异性相关，并且在正常细胞中几乎没有表达或使用。因此，它可能是一个潜在的治疗靶点。并且，将PC抑制与化疗药物依托泊苷联合使用可以延缓肿瘤在体内的进展，为提高GBM的治疗效果和克服治疗耐药开辟了新的策略。

【王风景，万大海】

2. SMYD2诱导PGC1α甲基化促进胶质母细胞瘤干细胞干性维持

胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）的高致死率归因于胶质母细胞瘤干细胞（glioblastoma stem cells，GSCs）的异质性和治疗耐药。线粒体的代谢可塑性是GSCs的标志。靶向GSC的线粒体生物发生对于改善GBM患者的临床预后至关重要。文章通过免疫共沉淀、细胞分级分离法和免疫荧光证实了SMYD2诱导PGC1α甲基化和随后的核输出。通过OCR、ECAR和颅内胶质瘤模型验证了SMYD 2/PGC 1α/CRM 1轴对GSC线粒体生物合成的影响。PGC1α甲基化导致线粒体功能丧失以维持干细胞特性，从而增强GSC的抗辐射性。SMYD2驱动PGC1α K224甲基化（K224me），这对于促进GSC的干细胞样特征至关重要。PGC1α K224me是CRM1的首选结合位点，可促进PGC1α的核输出，进而导致细胞功能障碍。靶向PGC1α甲基化显示出显著的放射治疗疗效和显著的患者生存率。这些发现揭示了一种涉及线粒体的新型调控途径，该途径控制GSC中的干性。

【郜彩斌】

3. 靶向IGF2重编程肿瘤微环境以增强病毒免疫疗法

美国食品和药物管理局（FDA）批准了溶瘤性单纯疱疹-1病毒（oHSV）疗法，并强调了它作为癌症免疫疗法的治疗前景和安全性。尽管前景广阔，但目前oHSV的疗效明显局限于一小部分患者，这主要是由于肿瘤和肿瘤微环境（TME）的耐药性造成的。该文章中利用RNA测序（RNA-Seq）鉴定oHSV耐药性的分子靶点。采用颅内人类和鼠类胶质瘤或乳腺癌脑转移（BCBM）肿瘤小鼠模型来阐明oHSV治疗诱导耐药性的机制。转录组学分析发现，IGF2是oHSV处理后分泌最多的蛋白质之一。此外，在14例复发性GBM患者中，用oHSV rQNestin34.5v.2治疗后，10例患者的IGF2表达显著上调（71.4%; P=0.0020）（ClinicalTrials.gov，NCT 03152318）。IGF2的耗竭显著增强了oHSV介导的体外肿瘤细胞杀伤作用，并提高了体内BCBM肿瘤小鼠的存活率。为了减轻oHSV诱导的IGF2在TME中的作用，我们构建了一种新的oHSV，oHSV-D11mt，其分泌修饰的IGF2R结构域11（IGF2RD11mt），作为IGF2诱骗受体。通过IGF2RD11mt选择性阻断IGF2可显著增加细胞毒性，减少oHSV诱导的中性粒细胞/PMN-MDSC浸润，减少免疫抑制/促血管生成细胞因子的分泌，同时增加CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润，从而提高GBM或BCBM载瘤小鼠的存活率。这是首次报道oHSV诱导的分泌型IGF2在对oHSV治疗的耐药性中发挥关键作用的研究，oHSV-D11mt可以克服这种耐药性，是增强病毒免疫疗法的一个有希望的治疗进展。

【郜彩斌】

4. 液体活检中EDA2R反映了大脑对颅脑照射的急性反应

背景：颅脑放射治疗是高级别脑肿瘤和转移瘤的标准疗法；但它会导致癌症幸存者（尤其是儿童）的神经认知功能受损。随着小儿脑癌幸存者人数的不断增加，预计出现终生神经认知后遗症的人数也会随之增加。然而，目前还没有成熟的生物标志物来估计放疗结束时放射引起的脑损伤程度，以预测预期神经认知并发症的严重性。我们的目标是找出与脑部对辐射的反应相关的敏感生物标志物，这些标志物可以在容易获得的临床材料中进行测量，例如液体活检。文章对幼年小鼠进行0.5、1、2、4和8Gy的头部照射。在照射后的急性、亚急性和亚慢性阶段收集脑脊液（CSF）、血浆和大脑，并进行蛋白质组筛选、分子和组织学分析。结果发现，即使在较低的照射剂量下，肿瘤坏死因子受体超家族成员外胚层蛋白A2受体（EDA2R）在颅脑照射后脑脊液中的水平也会显著升高。照射后，大脑中EDA2R的水平呈全局性升高，并随时间推移而降低。EDA2R主要由神经元表达，EDA2R在大脑中的时间动态也反映在血浆样本中。因此我们建议将EDA2R作为液体活检中反映放射诱导的脑损伤的潜在生物标记物。放疗结束后的EDA2R水平可能有助于在治疗后的早期阶段预测放射诱发的神经认知后遗症的严重程度。

【郜彩斌】

 CLINICAL INVESTIGATIONS 

1. NRG-BN 002：在新诊断的胶质母细胞瘤患者中进行的伊匹单抗、纳武利尤单抗和联合用药的I期研究

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的原发性恶性脑肿瘤，尽管采用了积极的多模式治疗，患者的中位生存期仍只有约15个月。免疫检查点抑制剂（ICIs）如伊匹单抗（IPI）和纳武利尤单抗（NIVO）在多种实体瘤中显示出良好的疗效，但在GBM中的应用效果有限。该研究旨在评估IPI和NIVO单独或联合使用的安全性，作为新诊断GBM患者在完成标准放化疗后的治疗方案。

方法：该研究设计为一项I期临床试验，分为三个队列：单药IPI、单药NIVO和IPI与NIVO联合治疗，所有患者在接受标准的放化疗后开始治疗。主要终点为剂量限制性毒性（DLT），次要终点包括不良事件和生存率。该研究共招募32名患者，经过标准的肿瘤切除和放化疗后，接受IPI和NIVO的单药及联合治疗后发现：（1）治疗耐受性良好，16%的患者出现4级不良事件，但未出现5级事件；（2）单药治疗组中各有1例出现DLT，而联合治疗组中未出现DLT；（3）中位随访时间为19.6个月，联合治疗组的中位总生存期（OS）为20.7个月，无进展生存期（PFS）为16.1个月。

结果：该研究首次评估了IPI与NIVO联合治疗新诊断GBM的安全性，结果表明联合治疗耐受性良好，未见显著增加的毒性。这与以往研究中ICIs的使用情况形成对比，后者往往由于高剂量的皮质类固醇使用而导致免疫反应减弱。尽管样本量较小，但研究为后续更大规模的试验提供了有价值的基础。研究还指出，限制皮质类固醇的使用可能有助于提高ICIs的疗效，建议未来研究中进一步探讨免疫状态与治疗反应之间的关系。

结论：IPI和NIVO联合治疗在新诊断GBM患者中是安全和可耐受的，未显著增加毒性。研究结果支持开展后续的II/III期疗效试验，以评估此联合治疗的实际效果。

【刘仲涛】

2. 脑转移瘤立体定向放射治疗后局部控制的放射组学预测

脑转移瘤（BMs）是最常见的脑恶性肿瘤，手术切除是对较大或有症状脑转移瘤患者的标准治疗。然而，尽管采用术后立体定向放疗（SRT）可改善局部控制，但局部失败（LF）的风险依然存在。因此，开发一个基于放射组学的预测工具，以识别高风险患者，显得尤为重要。该研究旨在开发和外部验证一个基于放射组学的预后模型，以预测脑转移瘤患者在接受手术切除和术后SRT后的LF风险。

方法：数据收集自一项对BM切除进行立体定向放射治疗的多中心分析（AURORA）回顾性研究（训练队列：来自2个中心的253例患者；外部测试队列：来自5个中心的99例患者）。从对比增强BM（T1-CE MRI序列）和周围水肿（T2-FLAIR序列）中提取放射组学特征。比较了放射学和临床特征的不同组合。使用先前通过内部5重交叉验证确定的最佳参数集，在整个训练队列上训练最终模型，并在外部测试集上进行测试。

结果：结合临床和放射组学特征的回归模型在外部验证中表现最佳，获得了0.77的一致性指数（CI），显著优于任何单一临床模型（最佳CI为0.70）。在Kaplan-Meier分析中，该模型能够有效区分LF风险组（P<0.001），并证明了增加的净临床获益。本研究指出，基于放射组学的机器学习模型在预测LF方面的表现优于单独的临床特征。研究强调了自动生成的分割在模型中的应用潜力，尽管其性能略低于手动分割。研究还提到，尽管一些先前的研究表明，脑转移瘤体积与预后相关，但在本研究中，体积与LF的预测能力较弱，表明放射组学特征可以独立于肿瘤体积进行LF预测。

结论：结合临床和放射组学特征的模型在预测LF方面优于仅使用临床特征的模型。高风险患者可能需要更严格的随访和强化治疗措施。该模型的临床意义在于其能够帮助医生根据患者的LF风险进行个性化管理，例如调整随访频率或加强治疗。这一工具的应用可能会改善脑转移瘤患者的预后，降低复发率，提高生活质量。未来的研究可以进一步探索放射组学与其他生物标志物的结合，以提高预测的准确性。此外，开发易于使用的临床工具，将有助于在实际临床环境中推广该模型的应用。

【刘仲涛】

3. 大面积脑转移瘤术前立体定向放射外科治疗剂量递增的I期试验

Phase I trial of dose escalation for preoperative stereotactic radiosurgery for patients with large brain metastases

Erin S Murphy and others

Neuro Oncol. 2024 Sep 5;26(9): 1651–1659, doi: 10.1093/neuonc/noae076

研究背景：脑转移瘤是癌症患者常见的并发症，约30%的实体瘤患者会发展为脑转移，且随着生存时间的延长和影像学技术的进步，其发生率持续上升。传统的全脑放疗（WBRT）虽然是治疗脑转移的标准方法，但常常伴随神经认知功能下降，影响患者生活质量。立体定向放射外科（SRS）作为一种新兴的治疗方式，能够有效控制脑转移，且具有较好的安全性。尽管已有研究显示单次SRS对小于2cm的脑转移瘤有效，但对于大于2cm的脑转移瘤，其局部控制率依然不理想。因此，本研究旨在探索术前SRS的剂量递增，评估其对大于2cm脑转移瘤的安全性及有效性。

研究发现：本研究为一项前瞻性I期临床试验，共纳入35例患者，针对大于2cm的脑转移瘤进行术前SRS治疗。研究分为三个剂量组：>2-3cm组（起始剂量18Gy）、>3-4cm组（起始剂量15Gy）和>4-6cm组（起始剂量12Gy）。结果显示，>2-3cm组未达到最大耐受剂量（MTD），而>3-4cm组和>4-6cm组的MTD均为18Gy。经过中位随访64个月，6个月和12个月的局部控制率分别为85.9%和76.6%。仅有一例患者在5个月后发展为3级放射性坏死，且在2年的随访中无患者出现脑膜病。

临床意义：术前SRS治疗大于2cm的脑转移瘤显示出良好的局部控制率和可接受的急性毒性，为患者提供了一种新的治疗选择。该方法在减少术后放疗相关并发症的同时，可能提高局部控制率，降低脑膜病的发生率。

实验策略：本研究采用了剂量递增的设计，针对不同大小的脑转移瘤设定了不同的起始剂量，并在随访中监测急性毒性和局部控制情况。患者在接受SRS后，均在2周内进行手术切除，确保了治疗的连续性和效果的评估。

主要结论：术前SRS结合剂量递增的策略为大于2cm的脑转移瘤提供了安全有效的治疗方案。研究结果为后续的II期临床试验奠定了基础，预计将进一步评估在最大耐受剂量下的疗效。

讨论部分总结：讨论部分强调了大于2cm脑转移瘤局部控制的挑战，指出现有研究对术前SRS的剂量-反应关系缺乏前瞻性数据。研究者提出，术前SRS能够改善靶区勾画的准确性，并减少术后并发症的发生。通过本次研究，>3-4cm和>4-6cm组的局部控制率显著高于以往的标准剂量，显示出剂量递增的潜在优势。同时，研究也指出了术后切除方法和肿瘤位置对局部控制率的影响，未来的研究将继续探讨这些因素对治疗效果的影响。

【刘仲涛】

4. IDH野生型胶质母细胞瘤采用分子边界的根治性手术切除与生存率的提高相关

IDH野生型胶质母细胞瘤（GBM）患者的生存率是存在差异性，即使术后对肿瘤残腔进行了放疗仍存在复发性，这凸显了胶质瘤浸润性生长的组织特征，这也说明了影像学在此评估中的局限性。大多数术后进展的病例存在切除边缘不足2cm的情况，为改善这一局限性，超边缘切除的策略有利于肿瘤控制。然而，哪些患者从这种超边缘根治性切除术中获益仍是未知数。研究开发了一种预测模型来确定哪些IDH野生型GBM适合影像学上的超边缘切除（GTR）。然后，我们通过使用快速qPCR的检测TERT启动子突变的方法分析手术切缘的肿瘤细胞含量，研究GTR后GBM生存异质性是否与显微镜下肿瘤负荷相关。

本研究回顾性分析接受切除的GBM患者的影像学特征和肿瘤分子学数据开发的GTR预测模型，结果发现，其曲线下面积为0.83，敏感性为62%，特异性为90%。该模型在44名患者中的前瞻性分析发现，可正确预测残余体积＜4.9cc的患者达89%。在手术切缘接受快速qPCR TERT启动子突变分析的44例前瞻性患者中，7例未检出到TERT突变，其中5例GTR（RV<1cc）。这5名患者随访30个月中发现，75%的患者没有进展，并且在手术切缘检测到TERT突变的组中为0%（P=0.02）。因此其结论是，在这些确定了GBM患者的亚组中，可能从超边缘根治性切除且从边缘未检出分子的治疗中获得局部控制益处。

【郭少春】

5. 马里佐米治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者的随机3期试验

新诊断的胶质母细胞瘤患者的标准治疗包括手术、放疗（RT）和替莫唑胺化疗（TMZ/RT→TMZ）。蛋白酶体长期以来一直被认为是一个有前途的治疗靶点，因为它在肿瘤细胞中发挥着中心生物枢纽的作用。Marizomib是一种新型的泛蛋白酶体抑制剂，可穿过血脑屏障。

本研究是一项多中心、随机、对照、开放标签的3期有效性试验。主要入组标准包括新诊断的胶质母细胞瘤、年龄>18岁和KPS评分>70。患者以1:1的比例随机分配。主要目的是比较接受Marizomib联合TMZ/RT→TMZ治疗的患者与接受唯一标准治疗的患者在整个人群和MGMT启动子未甲基化肿瘤患者亚组中的总生存期（OS）。该试验在欧洲、加拿大和美国的82家机构开放。共有749名患者随机分组。结果发现：标准组和Marizomib组的OS没有差异（中位17个月 vs. 16.5个月; HR=1.04; P=0.64）。PFS也没有统计学差异（中位6.0个月对6.3个月; HR=0.97; P=0.67）。在MGMT启动子未甲基化肿瘤患者中，标准疗法和Marizomib之间的OS也没有差异（中位14.5个月对15.1个月，HR=1.13; P=0.27）。在Marizomib组中观察到的3/4级治疗中出现的不良事件比标准组多。因此，该研研究的结论为在基于替莫唑胺的标准放化疗中加入Marizomib导致更大的毒性，但未改善新诊断胶质母细胞瘤患者的OS或PFS。

【郭少春】

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

1. 基于神经干细胞的高通量药物筛选技术揭示了S6K1抑制是SHH信号通路介导的髓母细胞瘤的一个特异性治疗靶点

High-throughput neural stem cell-based drug screening identifies S6K1 inhibition as a selective vulnerability in sonic hedgehog-medulloblastoma 

Leilei Zhou and others

Neuro Oncol. 2024 Sep 5;26(9): 1685–1699, doi: 10.1093/neuonc/noae104

Secondary cerebro-cerebellar and intra-cerebellar dysfunction in cerebellar mutis syndrome

Samuel S McAfee and others

Neuro Oncol. 2024 Sep 5;26(9): 1700–1711, doi: 10.1093/neuonc/noae070

Treatment response as surrogate to predict risk for disease progression in pediatric medulloblastoma with persistent magnetic resonance imaging lesions after first-line treatment

Denise Obrecht-Sturm and others

Neuro Oncol. 2024 Sep 5;26(9): 1712–1722, doi: 10.1093/neuonc/noae071

Gliomatosis cerebri in children: A poor prognostic phenotype of diffuse gliomas with a distinct molecular profile

Gunther Nussbaumer and others

Neuro Oncol. 2024 Sep 5;26(9): 1723–1737, doi: 10.1093/neuonc/noae080

【翟玉龙】