胶质母细胞瘤（GBM）是最为致命的原发性脑肿瘤，其治疗选择极为有限。目前，烷化剂替莫唑胺（TMZ）仍是唯一获批用于GBM一线治疗的药物，它能够将患者的中位生存期从12个月延长至15个月。

靶向治疗在很大程度上未能取得显著成效，这主要归因于血脑屏障（BBB）限制了肿瘤的可及性，加之存在耐药的胶质母细胞瘤干细胞（GSCs），以及缺乏有效的临床预测患者模型。为了突破这一困境，科学家们开始探索新的治疗途径，将目光投向了GBM的神经发育过程和神经生理脆弱性。

在此背景下，来自瑞士苏黎世联邦理工学院的研究团队于2024年9月20日在《Nature Medicine》（IF：58.7）上发表了一篇题为“高通量筛选具有强效抗胶质瘤活性的可再利用神经活性药物”（doi：10.1038/s41591-024-03224-y）的文章。研究人员通过高通量筛选技术，开展了一项大规模的药物筛选，揭示了抗抑郁药物沃替西汀（vortioxetine）用于治疗GBM的潜力。

Pharmacoscopy（PCY）是苏黎世联邦理工学院开发的一种基于图像的药物筛选平台，它利用免疫荧光染色技术（IF），通过量化药物诱导的癌细胞特异性减少过程，来识别“靶向”药物反应。这一平台的有效性此前已在血液恶性肿瘤的相关研究中得到了验证。

利用这项高通量筛选技术，研究团队在源自27名GBM患者的肿瘤样本上，对132种不同的神经活性药物（NADs）和肿瘤药物（ONCDs）进行了测试。这些神经活性药物涵盖了已获批的能够穿越血脑屏障并用于治疗阿尔茨海默病、抑郁症和精神分裂症的药物。肿瘤药物则包括传统的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）和受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂。

PCY识别出具有抗胶质母细胞瘤活性的可再利用NADs

研究结果显示，在候选肿瘤药物中，包括伊利司莫、奥希替尼和瑞戈非尼在内的多种药物均具备穿越血脑屏障的能力。此外，研究还发现，某些患者的特征增强了其肿瘤细胞对特定肿瘤药物的敏感性。例如，患者年龄与对伊利司莫的敏感性呈正相关；源自TP53突变患者的肿瘤样本，对CDK4/6抑制剂阿贝西利展现出更高的敏感性；而RET基因拷贝缺失的患者样本，对培唑帕尼表现出更高的敏感性。

令人振奋的是，在候选神经活性药物中，有15种药物展现出抗GBM的活性，其中抗抑郁药物沃替西汀在约67%的患者样本中展现出了显著的体外疗效。其他有效的NAD包括帕罗西汀、氟西汀和布瑞哌唑。研究人员还观察到在成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）拷贝数缺失的患者中，舍吲哚的敏感性较高。此外，布瑞哌唑在男性患者中也表现出较高的体外敏感性。

沃替西汀（vortioxetine）

接下来，研究人员采用机器学习方法（COSTAR），对超过一百万种物质抗GBM的有效性进行了测试。结果显示，癌细胞与神经细胞的联合信号级联在这一过程中起到了决定性作用，这也阐明了为什么只有部分神经活性药物有效。

在GBM小鼠模型中的测试结果显示，沃替西汀在候选NADs中疗效最佳，特别是其与标准疗法联用时，疗效更为显著。此外，沃替西汀治疗带来的生存益处显著，且与TMZ相似。小鼠的磁共振成像结果也显示，接受沃替西汀治疗后，肿瘤体积显著减退。在体外实验中，沃替西汀同样有效抑制了GBM的生长、克隆生存率以及侵袭性。

共同通讯作者、瑞士苏黎世神经科学中心Michael Weller教授表示，“沃替西汀的优势在于其安全性及成本效益高。鉴于该药物已经获批，因此无需经历复杂的审批程序，有望迅速成为这种致命性脑肿瘤的辅助疗法。但我们尚不清楚该药物在人体内的疗效及抗肿瘤所需的剂量。因此，进行临床试验显得尤为必要。患者自行用药可能会带来难以估量的风险。”

共同通讯作者、瑞士苏黎世联邦理工学院分子系统生物学研究所Berend Snijder教授表示，“截至目前，沃替西汀仅在细胞系和小鼠模型中被证实对胶质母细胞瘤有效。尽管如此，我们确实成功发现了现有药物可用于对抗该疾病，并揭示了其作用机制。不久的将来，我们将在患者身上进行进一步的测试。”