胶质母细胞瘤（GBM）是成年人最常见的原发性脑肿瘤。针对这一高级别胶质瘤，目前的标准治疗方案（SoC）包括手术、以替莫唑胺为基础的化疗和分次放射治疗。然而，即便患者接受了标准治疗，其在诊断后的中位生存期仅为14个月左右，且5年生存率低于5%，几乎所有GBM患者在治疗后最终都会面临肿瘤的复发。在开发有效的GBM治疗方案的过程中，我们面临的主要挑战之一是肿瘤高度的基因组不稳定性和细胞可塑性，这导致了肿瘤内部广泛的异质性和耐药亚克隆。因此，靶向更具基因组稳定性的肿瘤微环境（TME）成分，成为一种有前景的替代策略。

2024年9月9日，来自瑞士洛桑大学路德维希癌症研究中心的研究团队在《Cancer Cell》（IF：48.8/Q1）上发表了一篇题为“抗CSF-1R治疗的纤维化反应提升胶质母细胞瘤复发概率”（doi：10.1016/j.ccell.2024.08.012）的封面文章。该研究探讨了抗CSF-1R治疗在GBM治疗中的应用及其引发的纤维化反应对肿瘤复发的影响，并通过多组学分析，确定了与免疫治疗相关的纤维化信号通路，为未来相关疗法的开发奠定了基础。

在临床前研究中，研究人员发现，靶向肿瘤相关巨噬细胞和小胶质细胞（TAMs）的集落刺激因子-1受体（CSF-1R）抑制疗法，能够有效促使已形成的肿瘤消退，并显著提高整体生存率。然而，在长期研究中，约有50%的小鼠出现了复发，且复发肿瘤总是紧邻胶质瘢痕区域生长，提示瘢痕和胶质瘤复发之间可能存在潜在的机制联系。

接下来，研究人员对接受GBM治疗的患者的肿瘤样本进行了分析。结果表明，在人类中同样会出现治疗后的纤维化瘢痕，并且这一现象与肿瘤的复发密切相关。值得注意的是，纤维化瘢痕不仅在免疫治疗后出现，在外科和放射治疗后同样会发生。

研究人员进一步对治疗后的肿瘤微环境进行了多组学分析。结果显示，纤维化区域演变为促进肿瘤细胞生存的生态位，它包裹着存活的胶质瘤细胞，促进其休眠，并抑制免疫监视。此类纤维化治疗反应，是由血管周围来源的成纤维样细胞通过激活转化生长因子β（TGF-β）信号通路和神经炎症所介导的。基于此，研究人员在临床前试验中联合抑制了这些通路，成功抑制治疗相关的纤维化，并显著提高了生存率。

研究第一作者、瑞士洛桑大学路德维希癌症研究中心Spencer S. Watson博士表示，“运用多种先进的技术手段，我们准确地观察到纤维化瘢痕的形成。纤维化瘢痕像蚕茧一样包裹着残留癌细胞，使其进入休眠状态。在这种状态下，癌细胞对于治疗有较强的抵抗力。此外，纤维化还能够保护这些细胞免受免疫系统的监视和清除。”

研究通讯作者、瑞士洛桑大学路德维希癌症研究中心Johanna A. Joyce教授表示，“我们已明确将纤维化瘢痕确定为胶质母细胞瘤治疗后复发的关键来源，并揭示了它如何为肿瘤的再生构建保护性生态位。我们的研究结果表明，通过将抗纤维化药物添加到目前的治疗策略中，以阻断脑内瘢痕形成，可能有助于防止胶质母细胞瘤的复发并改善治疗效果。”