胶质母细胞瘤（GBM）患者的预后非常差，中位生存期为14.6个月，5年生存率<10%。作为恶性程度最高的神经上皮肿瘤，由于恶性细胞的侵袭性生长和耐药，GBM的复发几乎是不可避免的。替莫唑胺（TMZ）可有效穿透血脑屏障，通过其DNA甲基化损伤作用诱导细胞凋亡，是GBM化疗的首选化疗药物。然而，TMZ耐药的发展是相当普遍的，超过50%的GBM患者对TMZ治疗没有反应。GBM细胞对TMZ治疗的获得性耐药可能是治疗失败的原因。因此，迫切需要了解GBM的侵袭特征和TMZ耐药性的潜在机制。

由于肿瘤蛋白折叠超负荷，内质网应激往往会被激活，以适应细胞内外环境刺激。为了研究内质网应激在GBM中的作用，作者利用基因型组织表达生物库（GTEx）和中国胶质瘤数据库（CGGA）分析发现GBM组织中，内质网应激标志基因HSPA5表达上调，内质网应激信号激活。并且结合Western blots和RNA-seq，发现内质网应激，特别是未折叠蛋白反应的PERK/eIF2α/ATF4信号，在GBM细胞TMZ处理下增强。

为了进一步探究内质网应激在GBM耐药中的作用，作者使用TMZ作用联合使用eIF2α激动剂Salubrinal及抑制剂ISRIB，以及干预ATF4的表达，发现抑制内质网应激PERK分支，可以有效地抑制细胞迁移和侵袭，促进TMZ诱导的细胞凋亡，提示PERK/eIF2α/ATF4信号在GBM肿瘤的侵袭性生长和TMZ耐药性中起着关键作用。

由于转录因子ATF4的多个靶基因可能参与GBM的细胞迁移和化疗耐药，作者进行ChIP-seq并联合RNA-seq进一步探索了ATF4调控的基因网络，发现ATF4靶向基因主要富集于与细胞迁移调控、解剖结构形态发生、运动调控、细胞迁移正向调控等生物进程通路。并且鞘氨醇激酶1（SPHK1）作为RNA-seq前30个上调基因之一，是ATF4转录调控的关键分子。

SPHK1可以催化鞘氨醇1磷酸生成，对肿瘤进展、迁移和侵袭过程有重要影响。SPHK1在GBM患者中表达上调，且与预后不良呈正相关。随后作者进一步研究SPHK1对GBM细胞侵袭性和TMZ耐受的影响，发现抑制SPHK1同样可以有效地抑制细胞迁移和侵袭，促进TMZ诱导的细胞凋亡。

上皮间充质转化（EMT）已被广泛认为是导致肿瘤侵袭和化疗耐药的细胞事件。为了研究SPHK1信号与GBM内质网应激和EMT的关系，作者进一步分析了CGGA的数据，发现SPHK1的表达与EMT相关分子SNAI2和VIM正相关。并且使用siRNA抑制ATF4-SPHK1信号通路可有效地减弱EMT。这些结果表明ATF4-SPHK1信号通路可能通过调节EMT，在GBM侵袭性生长和GBM TMZ耐药中的发挥关键作用。

最后，作者在小鼠原位胶质瘤模型中进行验证，使用TMZ联合SPHK1抑制剂PF543以及被证实具有抑制ATF4作用的BRAF抑制剂Vemurafenib，证实阻断ATF4-SPHK1信号通路是克服GBM患者TMZ耐药的潜在有效策略。

. 主任医师/教授/博士研究生导师，吉林大学“唐敖庆学者”英才教授，享受吉林省政府津贴专家

. 现任吉林大学中日联谊医院副院长，神经外科学科带头人；吉林省脑胶质瘤精准诊疗重点实验室主任；吉林省神经肿瘤工程实验室负责人

. 现兼任中国医师协会神经外科医师分会常务委员；中华医学会医学工程学分会常务委员；中国康复医学会意识障碍康复专业委员会副主任委员；中国老年医学学会神经外科分会委员会常务委员；吉林省细胞生物学会理事会副理事长；吉林省康复医学会副会长；吉林省医师协会神经外科医师分会副主任委员

. 先后发表高水平论文80余篇，主编、参编著作30余部；主持科技部2030-重大项目、国家自然科学基金、中国博士后基金、教育部等课题近30项

. 2017年，获王忠诚中国神经外科青年医师奖；先后获长白山领军人才（医疗卫生）、吉林省拔尖创新人才（第二层次）、吉林省省有突出贡献专家等称号