【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到北京协和医院神经外科的王裕教授，为我们解读并分享最新发表在《Nature Communications》上关于对复发性胶质母细胞瘤患者使用植入式超声装置打开血脑屏障并递送化疗药物和PD-1抑制剂的研究结果。
一、研究概述
胶质母细胞瘤（GBM）患者的预后普遍不佳，这主要归因于大多数药物难以有效穿过血脑屏障（BBB）。以抗PD-1免疫疗法（aPD-1）和化疗药物多柔比星（DOX）为例，它们因无法穿透中枢神经系统（CNS），在GBM治疗中的疗效大打折扣。因此，开发能够到达肿瘤细胞并激发有效抗肿瘤免疫反应的联合疗法非常重要。
低强度脉冲超声（LIPU）联合静脉微泡（MB），即LIPU/MB技术，能有效开放BBB，促进药物和生物制剂在大脑中的渗透。该技术的原理是通过头颅植入装置或核磁共振成像（MRI）引导下的经颅聚焦超声（FUS）发射超声波，诱导MB振动，进而开放BBB。
2023年5月，美国西北大学Feinberg医学院的研究团队发表在《LANCET ONCOLOGY》的一项I期剂量递增试验表明，使用新型颅骨植入式超声装置可以打开血脑屏障，并使白蛋白结合型紫杉醇渗透至GBM患者的大脑关键区域。（推荐阅读：《【大家说】王裕/马文斌教授为你导读“对复发性GBM患者使用植入式超声装置周期性打开血脑屏障并进行术后辅助化疗的I期临床试验研究”》）接着，法国索邦大学医院领衔的另一支研究团队，于2024年2月在《Nature Communications》，发表了一项“使用SonoCloud-9暂时开放BBB的安全性和疗效”的I/II期多中心临床试验（NCT03744026）结果，也证实配备9个发射器的可植入式超声装置SonoCloud-9可干扰较早期研究更大的瘤周脑区以促药物递送。（推荐阅读：《【大家说】吴劲松教授为你导读“配备9个发射器的可植入式超声装置重复开放血脑屏障联合卡铂治疗复发胶质母细胞瘤：一项I/II期临床试验”》）
在此基础上，美国西北大学Feinberg医学院的研究团队再接再厉，进一步开展了“基于超声的血脑屏障开放和白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗复发性胶质母细胞瘤”的II期研究（NCT04528680），并对其中部分患者实施了扩大使用程序（EPA），旨在探讨LIPU/MB技术在提高DOX和aPD-1穿透BBB并治疗GBM的潜力。最新研究结果于2024年6月6日发表在《Nature Communications》（IF：14.7）上。
本研究纳入了4例复发性GBM患者，这些患者在接受标准治疗（放疗和替莫唑胺）以及LIPU/MB递送白蛋白结合型紫杉醇治疗后再次复发。随后，患者接受了LIPU/MB递送DOX联合aPD-1的治疗方案：首先进行一个诱导周期，单独使用低剂量脂质体DOX；10～14天后，给予第二剂DOX和aPD-1；然后依次类推，开展后续的周期性治疗；DOX和aPD-1的静脉给药分别在SonoCloud-9设备启动后即刻（并持续输注30分钟）和启动之前进行。
研究结果显示，接受LIPU/MB治疗后2天内，患者肿瘤周围脑组织的DOX浓度比未处理区域高出2倍（p=0.012，95%CI均值：1.406-2.659），证实了LIPU/MB技术能显著提升药物穿透BBB的能力。此外，小鼠试验模型显示，使用LIPU/MB技术的小鼠大脑中的DOX浓度比未使用的小鼠高出3.92倍（p=0.003，95%CI均值：2.015-5.826），进一步验证了这一发现。
LIPU/MB可增加人脑和小鼠脑中的DOX浓度
在机制研究方面，研究者发现DOX能够增加GBM患者、GBM PDX株系以及小鼠GBM模型的肿瘤细胞中的MHC I类和II类抗原呈递分子的表达。特别地，DOX上调肿瘤细胞上的MHC I表达，有助于更有效地将抗原呈递给T细胞，进而促进T细胞的活化和增殖。
接下来，研究者进一步探究了LIPU/MB递送DOX对GBM相关髓系细胞表型的影响。结果显示，在小鼠GBM模型中，LIPU/MB递送DOX显著增强了小胶质细胞和单核细胞衍生巨噬细胞产生IFN-γ的能力，有效调节了肿瘤微环境中髓系细胞的表型。此外，还使得75%的小鼠实现了长期生存（存活超过100天），显著提高了长期生存率并诱导了长期的抗肿瘤免疫。
此外，研究者发现LIPU/MB技术能够增强免疫检查点阻断抗体（如aPD-1）在大脑中的浓度，进而提升其疗效。在非肿瘤小鼠模型中，与单独使用aPD-1相比，联合应用LIPU/MB技术后，脑内aPD-1的浓度在1小时内显著增加了6.3倍（p<0.01）。同样，在GBM患者中，接受LIPU/MB治疗的瘤周区域的aPD-1浓度提高了2倍。
LIPU/MB可提高PD-1抗体的脑浓度
进一步使用aPD-1与DOX联合治疗小鼠，结果显示，相比于DOX或aPD-1单独治疗，联合治疗延长了GBM荷瘤小鼠的生存期，且未观察到明显毒性。在CT-2A模型中也观察到了类似的增强效果。并且，与未经治疗的患者相比，接受LIPU/MB递送DOX联合aPD-1治疗的患者的CD8+和CD4+T细胞中IFN-γ表达量和比例均显著提升。而在小鼠模型中，仅免疫功能完整（包括CD8+T细胞）的动物，才能从该联合治疗中获得明显的生存优势。这些结果强调了淋巴细胞——尤其是CD8+T细胞在该疗法中的重要性。
综上，本研究不仅展示了LIPU/MB技术跨越血脑屏障并促进药物递送的巨大潜力，还着重强调了DOX与aPD-1疗法联合使用时所展现的免疫调节特性。通过上调抗原呈递，促进髓系细胞和T细胞产生IFN-γ，并增强aPD-1抗体的渗透，这一创新策略代表了一种利用免疫系统对抗GBM的充满前景的新途径。
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文章来源
二、作者自述
共同通讯作者、西北大学范格伯医学院教授Adam M. Sonabend博士表示，“这是人类历史上首次报道利用超声设备向胶质母细胞瘤递送药物和抗体以改变免疫系统，这一突破性尝试使得后者（免疫系统）能够识别和攻击肿瘤。”
“这一成就可能预示着，在长久以来难以攻克、令人沮丧的胶质母细胞瘤治疗领域，我们迈出了巨大的一步。胶质母细胞瘤之所以棘手，部分原因在于传统的药物和抗体难以穿透大脑屏障，而我们的方法有望打破这一僵局，”Sonabend博士补充道。
共同通讯作者、西北大学范格伯医学院助理教授Catalina Lee-Chang博士表示，“这是一个卓越的从实验室到临床，再由临床反馈至实验室的转化研究范例，它为我们提供了一个独特的视角，去了解免疫系统在治疗后如何实时消灭脑肿瘤。”
三、王裕教授的权威解读
专家介绍
王裕 主任医师
北京协和医院神经外科
. 主任医师，教授，硕士研究生导师，MD Anderson Cancer Center神经肿瘤中心博士后
. 中国医师协会脑胶质瘤专业委员会全国委员、中国医师协会脑胶质瘤专委会分子诊疗专业委员会委员、中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会全国委员、中国胶质瘤协作组成员、北京医学奖励基金会脑转移瘤专家委员会秘书长、北京医学会神经外科转化医学学组委员、世界华人医师协会智慧医疗委员会委员、北京抗癌协会神经肿瘤青委会委员
. 主要致力于脑胶质瘤、脑转移瘤等颅内恶性肿瘤的多模态影像引导的精确神经外科手术切除，以及放、化疗、靶向及免疫、生物治疗在内的综合治疗。与此同时还擅长于影像引导下综合应用立体定向技术、神经导航技术、神外机器人辅助技术进行颅内病变精确活检手术，以期最小的代价获取病理诊断，指导患者下一步治疗
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