生长抑素类似物，如奥曲肽、兰瑞肽和帕瑞肽，作为生长抑素受体配体（SRL），是治疗肢端肥大症的主要药物，在神经内分泌肿瘤（NETs）的放射治疗和成像方面也有重要的临床应用，但其结合生长抑素受体发挥功能的结构基础还不清楚。本综述结合生长抑素受体（SSTR）结构生物学的最新发现，总结了其结合不同生长抑素的选择性及发挥生物学功能的结构学基础，并结合目前生长抑素受体在不同神经内分泌疾病中的表达及功能，最后讨论了基于生长抑素受体结构的新型药物设计及疗法开发的发展方向。
SSTR2是治疗肢端肥大症和库欣病的重要药物靶点，SRL激活SSTR2可以通过多条信号通路抑制激素分泌，诱导肿瘤细胞的凋亡。结构生物学的发现，阐明了内源配体SST14、奥曲肽等SRL与SSTR2配体结合口袋的分子细节。
各种SRL对于不同的生长抑素受体亚型（SSTR1-5）有不同的亲和力，192ECL2、2947.35、2766.55、2095.39和1022.63等SSTR的关键氨基酸位点起了决定性作用。
SRL中的“W-K基序”（Trp8-Lys9）通过结合SSTR配体结合口袋的底部，是识别和激活SSTR的关键。
基于结构的药物设计是新药开发的一个重要方向。对SSTR2进行基于结构的药物设计具有两个优势：一，SSTR2的解析成功的17个高分辨率三维结构，包括激活态和非激活态、结合激动剂或拮抗剂。这些数据提供了对成功筛选至关重要的精细结构细节；二，SSTR2具有高亲和力的非肽配体，表明小分子可以结合并稳定SSTR2，且SSTR2与小分子配体L-05426497和paltusotine结合的结构已经确定，这些结构参数可加速小分子药物开发。
然而对于内分泌相关SSTR还有一些重要的问题需要进一步探索，例如是否可开发SSTR2变构调节剂用于临床应用？奥曲肽等SRL在体内是否促进肿瘤细胞凋亡？GPCR下游重要信号分子beta-arrestin是否参与了SRL的临床治疗作用？是否可以通过设计偏向性药物来提高药物效果而减少药物副作用？回答这些问题并明确其分子机制是我们将来研究的重要方向。
Endocrine Reviews杂志（IF:22）是国际内分泌领域的顶级综述类期刊，过去的十年（2014-2024年）平均年发文量仅31篇，第一和通信作者都是中国大陆的文章仅6篇（垂体瘤领域的第一篇）。这项工作指明了我们团队今后研究的新方向。
该论文的第一作者是上海交通大学附属瑞金医院神经外科八年制博士研究生张博。共同通讯作者是上海交通大学附属瑞金医院神经外科副研究员薛礼和上海交通大学附属瑞金医院神经外科吴哲褒教授。
共同通讯作者简介
吴哲褒 主任医师
上海交通大学医学院附属瑞金医院
. 教授，博士生导师，瑞金医院垂体/泌乳素瘤诊治中心主任，神经外科副主任，中国脑垂体救助计划发起人，上海医师协会神经外科分会副会长
. 目前已获得包括6项国家自然科学基金在内的科研项目20余项，以第一完成人获中华医学奖2等奖一项，省部级科技二等奖一项，以第一申请人获得/申请国家发明专利4项
. 曾获“王忠诚中国神经外科医师年度奖”、浙江省卫生高层次创新人才和浙江省自然基金杰出青年、上海杰出青年医学人才、上海市优秀学术带头人和上海卫生健康领军人才
. 以通讯/第一作者在国际期刊发表SCI论文80余篇，总影响因子>400分，包括权威期刊Nature Reviews Endocrinology, Acta Neuropathologica, Nature Communications, Neurology, Autophagy, JCEM, Neuro-oncology, Journal of Neurosurgery等
薛礼 副研究员
上海交通大学医学院附属瑞金医院
硕士生导师，上海交通大学医学院附属瑞金医院神经外科泌乳素中心；上海市海外高层次人才计划入选者，上海脑科学与类脑研究中心“求索杰出青年”计划入选者；研究方向：GPCR在垂体瘤等颅内肿瘤中多维度功能调控研究及创新药物靶点开发。
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