【进修笔记day56】关于疼痛信号传递的8问？

第二章：神经痛相关药物的问题

Q25. 改善神经痛的药物有哪些？

目前一线治疗主要以抗惊厥药、抗抑郁药为主; 曲马多和辣椒素被列为二线治疗药物; 强效阿片制剂被列为周围性神经病理性疼痛的三线治疗药物。

Q26. 神经痛与离子通道的关系是？

神经痛的临床表现包括痛阈降低、疼痛反应增强和自发性疼痛，主要与外周和中枢敏化有关。

·外周敏化是指初级传入神经元中电压依赖性离子通道的异常表达，导致兴奋性增加和疼痛信号增加。

 中枢敏化是指在疼痛通路上不断增强突触传递效率，进而放大疼痛信号。离子通道异常表达诱导NPP。

Q27. Na+通道和Ca+通道如何影响神经痛信号？

 Na+通道阻滞剂阻断不同类型的电压依赖性钠通道并抑制过度兴奋的感觉神经元。

Ca+通道调节剂选择性抑制疼痛的突触传递，在不直接阻断钙通道的情况下减轻NPP。位于脊髓背角突触前钙通道的α2δ1亚基在NPP时上调，导致神经递质释放增加，疼痛的突触传递增强。

Q28. 钠通道药物的作用机制是？

钠通道药物的作用机制和特点：钠离子通道是细胞膜上的一种跨膜糖蛋白，它选择性地让钠通过膜。钠通道拮抗剂可消除或缓解急性疼痛、炎性疼痛、NPP，有效改善NPP痛觉过敏症状。

钠通道拮抗剂的典型药物：钠离子通道拮抗剂的代表性药物包括卡马西平、奥卡西平、利多卡因和 BLA（Bulleyaconitine，草乌甲素）。

卡马西平通过抑制细胞膜钠离子通道、减少神经递质释放和降低神经细胞兴奋性起作用。此外，它还作用于γ-氨基丁酸（GABA）受体，通过NMDA受体干扰谷氨酸功能，调节中枢敏化。

奥卡西平的作用机制是通过阻断大脑中电压依赖性钠通道，稳定神经元细胞膜，抑制神经元的重复放电，减少突触冲动的释放，减少纹状体和皮质神经元中的高压激活钙电流，从而减少谷氨酸诱导的皮质纹状体突触的传递。也有研究表明奥卡西平可能通过抑制P物质介导的疼痛传递发挥作用。

利多卡因是典型的钠通道拮抗剂；抑制钠离子通道，阻断中枢神经元兴奋性增高的作用，从而影响外周和中枢末梢，具有镇痛作用。

BLA 可以状态依赖性地抑制电压门控钠通道。其次，BLA可能通过多种方法发挥抗炎和镇痛作用，包括降低血清前列腺素E2水平、调节大脑中5-羟色胺水平和刺激脊髓小胶质细胞中强啡肽A的表达、缓解β-内啡肽抑制从而提高痛阈。

Q29. 卡马西平的药理特点是？

卡马西平常用作抗惊厥药。其胃肠道吸收缓慢且不规则。由于自身或其他酶的剂量依赖性诱导以及年龄、合并症、联合治疗等，它似乎具有个体药代动力学（PKs）的高度差异。配方和摄入量不会影响吸收的速度和速度。

单次服用卡马西平后，12h内达到血药峰浓度，口服400mg后4-5h达峰浓度（0.5-25 μg/mL），1-2周内达稳态血药浓度。

卡马西平经肝脏代谢。环氧化是其主要代谢途径，经细胞色素P450 3A4代谢为具有药理活性的10, 11-环氧卡马西平。这两种物质的蛋白结合率分别为76%和48%-53%。

Q30. 奥卡西平的药理特点是？

奥卡西平是卡马西平的 10-酮衍生物。它主要通过其活性代谢物10-羟基卡马西平 (MHD) 发挥作用。单次服用奥卡西平后，吸收时间为1～3h，其代谢物MHD的血药峰浓度为4h～12h，奥卡西平与MHD的蛋白结合率为60%和40%，半衰期分别是1到5小时和9到11小时。

奥卡西平无需P450酶即可直接转化为活性代谢物MHD；因此，药物的不良反应和联合用药时的药物相互作用较少。奥卡西平和卡马西平在肝脏中通过细胞色素 P450 氧化酶具有不同的代谢途径。奥卡西平在细胞质中被还原酶还原为 MHD。MHD不由肝脏代谢，而是由肾脏排泄。MHD 的稳态水平可在 2-3 d 内达到。无肝药酶诱导和自诱导现象，血药浓度接近线性，更易控制剂量。

Q31. 利多卡因的药理特点是？

利多卡因静脉给药和利多卡因透皮贴剂的PK非常相似。约70%的利多卡因与血浆蛋白结合，主要与α-1-酸性糖蛋白结合。利多卡因以浓度依赖性方式与血浆蛋白结合。它可能通过被动扩散通过胎盘和血脑屏障。

    利多卡因可在肝脏中迅速代谢成多种代谢物，生物利用度约为35%。代谢产物包括单甲基甘油二甲基苯胺和甘氨酸二甲基苯胺。其药理作用与利多卡因相似，但活性低于利多卡因。利多卡因及其代谢物由肾脏排泄。少于10% 的利多卡因以其原始形式排出体外。静脉内给药时，利多卡因血浆清除半衰期为81-149分钟。

Q32. BLA（草乌甲素）的药理特点是？

BLA分类为二萜二酯，是一种状态依赖性钠通道拮抗剂，无耐药性和成瘾性，不良反应少，是一种强效镇痛和抗炎剂。

    在组织中，肝脏和肾上腺中的浓度最高，其次是肾脏、肺、脾和心脏。大脑中的浓度较低，而脑干中的浓度高于皮层。给药4小时后，各器官浓度降低50%。给药后6d内，尿排泄量占一次摄入量的46%，其中大部分在21h内排泄，占总尿排泄量的82.3%。6d内排便占一次摄入量的21.9%，48h内排便占总排便量的86.2%。