通信作者：
袁强， Email：yuanqiang@fudan. edu. cn
胡锦， Email：hujin_dana@126. com
基金项目：上海申康医院发展中心市级医院诊疗技术推广及优化管理项目（SHDC22023224，SHDC22022210）；海南省院士创新平台基金（YSPTZX202033）
指南注册：PREPARE⁃2023CN915
DOI：10.3760/cma.j.cn501098⁃20231107⁃00293
【摘要】颅脑创伤急性期凝血功能障碍高发，显著增加颅内进展性出血及术中大出血风险、救治难度及患者病死率。颅脑创伤后大量组织因子暴露导致凝血异常激活是颅脑创伤急性期凝血功能障碍的主要病理机制，是一种特殊类型的创伤性凝血病。目前，颅脑创伤急性期凝血功能障碍起病隐匿、出现时往往不合并大出血、诊断标准不一、诊治不规范，尚缺乏相关共识或指南。为此，国家创伤医学中心颅脑创伤专业委员会和中国医师协会神经外科医师分会神经重症专家委员会组织国内相关专家，参考国内外相关领域最新指南、共识和临床研究，通过改良德尔菲法征集专家建议，共同制订《颅脑创伤急性期凝血功能障碍诊治专家共识（2024版）》，就颅脑创伤急性期凝血功能障碍的诊断与治疗提出18条推荐意见，旨在规范临床诊治。
【关键词】脑损伤；颅内出血，创伤；凝血功能障碍
前言
颅脑创伤急性期凝血功能障碍是指颅脑创伤后引起机体的凝血、纤溶和抗凝途径异常激活，导致凝血因子缺乏或功能异常所致的出血性疾病，是一种特殊类型的创伤性凝血病。颅脑创伤急性期凝血功能障碍高发，导致颅内进展性出血及术中大出血风险显著增加，救治难度大，病死率高［1⁃5］。单纯颅脑创伤患者急性期并发凝血功能障碍的发生率为35.2%，而颅脑创伤合并多发伤患者的凝血功能障碍发生率高达46%［6］。颅脑创伤后大量组织因子暴露导致凝血异常激活是颅脑创伤急性期凝血功能障碍的主要病理机制［7⁃9］。早期识别并积极纠正颅脑创伤急性期凝血功能障碍可显著改善患者预后［10］。颅脑创伤急性期凝血功能障碍起病隐匿、出现时往往不合并大出血、诊断标准不一、诊疗不规范，尚缺乏相关指南与共识。为此，国家创伤医学中心颅脑创伤专业委员会和中国医师协会神经外科医师分会神经重症专家委员会组织国内神经外科、神经重症科、重症医学科、血液科及护理相关专家，参考国内外相关领域最新指南、共识和临床研究，通过改良德尔菲法征集专家建议，共同制订《颅脑创伤急性期凝血功能障碍诊治专家共识（2024版）》（以下简称“本共识”），就颅脑创伤急性期凝血功能障碍的诊断与治疗提出18条推荐意见，旨在规范临床诊治。
1 方法学
1.1 共识制订方法
本共识由复旦大学附属华山医院胡锦教授发起，国家创伤医学中心颅脑创伤专业委员会和中国医师协会神经外科医师分会神经重症专家委员会组织相关专家成立专家组进行撰写。首先，确定执笔团队和主要任务：
（1）协调各项工作，记录共识制订过程；
（2）起草时间计划书；
（3）设计问卷调查，初步整理调研颅脑创伤急性期凝血功能障碍诊治相关临床问题，统计问卷结果并在讨论会议上反馈给专家组成员；
（4）完成共识相关文献和证据的全面系统检索与汇总；
（5）撰写专家共识初稿并根据专家组建议修改专家共识。
随后，共识编写专家涵盖神经外科、神经重症、重症医学、血液科及护理等多个学科，主要负责如下工作：
（1）评估专家共识所涉及问题的科学性及准确性；
（2）完成德尔菲问卷并进行多次讨论，形成推荐意见；
（3）推广专家共识。
本共识采用改良德尔菲法，自2022年6月至2023年10月共进行三轮德尔菲问卷调查与会议讨论。问卷内容主要包括针对每一条推荐意见的Likert量表评分和可自由填写的意见及建议区域。针对本共识提炼的每一条推荐意见，采用Likert量表进行评分，包括1分（非常不同意）、2分（不同意）、3分（不确定）、4分（同意）和5分（非常同意）。若参与共识投票的专家非常同意或同意推荐意见的比例≥85%，则达成共识。最终形成18条推荐意见。
由于目前关于颅脑创伤急性期凝血功能障碍的证据主要来自成人，因此，本共识只针对成人患者。
1.2 文献检索过程
针对纳入的临床问题，按照PICOS（人群、干预措施、对照、结局指标、研究类型）原则进行解构。根据解构的临床问题进行证据检索，以“traumatic brain injury”“brain injury”“craniocerebral trauma”“blood coagulation disorders”“coagulopathy”“major bleeding”“脑外伤”“脑损伤”“颅脑创伤”“凝血功能障碍”“凝血病”“大出血”等作为关键词，检索PubMed、Medline、Web of Science、Cochrane Library、Elsevier、万方数据知识服务平台、中国生物医学文献数据库、中国知网和维普期刊网库。检索时限为建库至2023年10月。文献纳入标准：
（1）研究内容为颅脑创伤相关凝血功能障碍的诊断与治疗；
（2）研究类型包括系统评价、Meta分析、随机对照试验（RCT）、队列研究、病例对照研究、病例报告等；
（3）文献类型为基础研究及临床论著、专家共识、综述。
文献排除标准：
（1）内容重复；
（2）非英文和中文文献；
（3）无法获得全文。最终引用文献98篇，其中英文95篇，中文3篇。
1.3 文献证据等级评价及推荐强度
本共识对纳入的文献证据采用推荐意见分级评估、制订与评价（GRADE）分级体系对证据质量进行分级［11］，分为4个级别（表1）。本共识采用改良德尔菲法，因此，每条具体推荐意见列出了共识度，共识度=Likert量表评分≥4分的专家/专家总数×100%。如共识度>90%且确信干预措施利大于弊，则“强推荐”；如共识度≤90%且对干预措施有可能利大于弊的把握不大，则“弱推荐”。
2 颅脑创伤急性期凝血功能障碍诊治推荐意见
2.1 颅脑创伤急性期凝血功能障碍的诊断与监测
目前，对于颅脑创伤急性期凝血功能障碍的诊断标准不一，导致对该病的评估存在一定困难。大多数研究结果表明，凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和血小板计数中至少有1个指标出现异常时即可诊断为凝血功能障碍［12⁃13］。因此，PT/INR已被广泛用于评估外伤性凝血功能障碍的严重程度和输血的必要性。而国外大多数Ⅰ级创伤中心都以满足INR>1.2、APTT>40s、血小板计数<100×109/L其中一项，即可诊断为凝血功能障碍［13］。
2.1.1颅脑创伤患者的紧急评估与管理
推荐意见1：对于血流动力学不稳定的颅脑创伤患者，应高度警惕合并多发伤导致大出血的可能；尽早完善实时床旁超声或全身CT扫描，评估是否合并其他部位损伤。监测血乳酸水平以评估出血和组织灌注不足的程度，在无血乳酸监测的情况下，可用碱剩余替代（共识度：100%；推荐强度：强）。
共纳入文献证据5项，均为B级证据［14⁃18］。
监测凝血功能障碍时应同时明确患者的损伤程度与出血程度。CT对于多发伤的识别，如腹腔实质脏器出血、腹膜后出血、骨盆骨折、胸腔积液等也具有明显优势。如患者不适合搬运，则床旁超声可对多发伤的严重程度与类型进行大致判断，以便快速作出诊断［14］。
在创伤患者中，低体温、酸中毒和凝血功能障碍这三者相互促进，形成恶性循环，故被称为“死亡三角”。低体温和酸中毒均会导致凝血因子活性受损、血小板功能异常、酶抑制和纤维蛋白溶解，加剧凝血功能障碍［15］。连续乳酸测量对休克患者生存率具有预测价值，也为患者的治疗反应提供早期客观的评估［16］。初始碱剩余是创伤出血性休克患者病死率的独立预测指标［17］。如果没有其他代谢性酸中毒原因，如肾功能衰竭或高氯血症，则动脉血气分析得出的碱剩余可间接估计由于灌注受损引起的全身组织酸中毒［18］。
2.1.2血红蛋白（Hb）与红细胞压积（Hct）监测
推荐意见2：单次Hb和（或）Hct接近正常范围可能掩盖早期大出血，应动态监测Hb和（或）Hct变化，以评估持续出血的可能（共识度：100%；推荐强度：强）。
共纳入文献证据4项，其中B级证据2项［19⁃20］，C级证据2项［21⁃22］。
单次Hb和Hct检测在评估出血时可能受到复苏液和间质液向血管内生理转移的混杂影响，导致即便大出血持续存在而其数值也接近正常范围，从而掩盖早期严重出血。连续的Hb和Hct监测可增加诊断持续失血或大出血的灵敏度，因此，应动态监测Hb和Hct，而Hb和Hct持续下降提示出血的持续存在［19⁃20］。低Hct可能减少血小板激活，对血小板活化有潜在的负面影响［21］。此外，低Hb往往伴随低纤维蛋白原（FIB）水平，从而影响正常凝血功能［22］。
2.1.3凝血功能监测
推荐意见3：在颅脑创伤患者急性期需常规进行多次凝血功能检测，包括传统的实验室指标，如INR、PT、血小板计数、FIB水平和（或）血液黏弹性检测（共识度：100%；推荐强度：强）。
推荐意见4：对于怀疑血小板功能不全或伤前使用抗血小板药物的颅脑创伤患者，可将血小板功能检测作为标准实验室凝血功能监测的辅助手段。对于已服用或可疑服用抗凝药物的患者，应进行实验室筛查（共识度：100%；推荐强度：强）。
共纳入文献证据9项，其中A级证据1项［23］，B级证据3项［24⁃26］，C级证据5项［27⁃31］。
标准凝血功能检测包括早期和重复测定PT、血小板计数和FIB水平等。PT测量外源性凝血途径的活性，当外源性凝血途径中任何一个凝血因子含量较低时，PT值均会延长［27］。而在颅脑创伤患者中，PT延长的发生率可达55.8%［28］。
血液黏弹性检测已越来越多地用于快速诊断与评估患者的凝血与血小板功能以指导临床决策。目前黏弹性检测的方法有多种，常见的包括血栓弹力图（TEG）、快速血栓弹力图（r⁃TEG）、旋转血栓弹力仪（ROTEM）和Sonoclot/Century Clot凝血与血小板功能分析仪等。黏弹性检测相比传统凝血功能检测可提前30~60min得到结果。因此，对于颅脑创伤患者，结合黏弹性检测的目标导向凝血管理可能更能让患者受益［23⁃26］。
由于颅脑创伤本身会导致血小板功能障碍，因此，常规凝血试验和标准黏弹性检测均不能完全可靠地反映血小板功能状态。血小板功能检测对于先前服用抗血小板药物的颅脑创伤患者效果是不确定的［29⁃30］。Barton等［31］在一项前瞻性研究中，使用血小板血栓弹性成像测试伤前怀疑服用抗血小板药物的患者，结果表明，花生四烯酸（AA）抑制率可准确检测伤前抗血小板药物和阿司匹林的使用情况［受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）分别为0.89和0.84］。因此，将血小板功能检测作为标准实验室凝血功能监测的辅助手段是可行的。然而，由于目前研究缺乏一致性意见，迫切需要未来的前瞻性研究明确颅脑创伤患者血小板功能监测的潜在益处。
2.2 颅脑创伤急性期凝血功能障碍的治疗
2.2.1颅脑创伤患者的初始复苏
2.2.1.1 气道、通气和血压管理
推荐意见5：保持气道通畅，避免患者发生低氧血症或低血压。对于脑疝患者，为了迅速缓解颅内高压，可考虑给予暂时性过度通气（共识度：95.9%；推荐强度：强）。
共纳入文献证据8项，其中A级证据1项［32］，B级证据5项［33⁃37］，C级证据2项［38⁃39］。
颅脑创伤患者的初始复苏是凝血功能障碍救治的基础，通气不足、循环不稳、液体复苏不佳、酸中毒、低体温等多种因素均会加剧凝血功能障碍。低氧血症可导致继发性脑损害［32］。对于气道阻塞、通气不足或难以纠正的低氧血症或格拉斯哥昏迷评分（GCS）<9分的颅脑创伤患者，应立即行气管插管或其他方式建立人工气道［33⁃34］。对于未发生脑疝者，一般要求将二氧化碳分压（PCO2）维持在正常水平。对于发生脑疝者，需要过度通气诱导低碳酸血症，时间不宜太长，在其他措施发挥作用后，应尽早停止过度通气。颅脑创伤患者除避免低氧血症外，还应避免极度高氧血症动脉血氧分压［35］。高氧血症的不利作用可能与高动脉血氧分压（PaO2）相关的微循环改变和氧自由基产生增加有关。尽管高氧血症可能增加极度贫血创伤患者的氧含量和输送量，并在这种特定情况下受益，但一旦休克纠正、Hb水平恢复，高氧血症应尽快恢复正常［36］。
损害控制复苏（DCR）理念在创伤早期引起的低血压复苏治疗中已成为常态。但对于颅脑创伤患者，DCR是禁忌，因为足够的灌注压对确保受损中枢神经系统的组织氧合至关重要。一项前瞻性队列研究结果表明，对于15~49岁和>70岁的颅脑创伤患者，收缩压应维持在110mmHg（1mmHg=0.133kPa）以上，而对于50~69岁的患者，收缩压至少要维持在100mmHg以上［37］。另外，多项队列研究结果也表明，维持收缩压≥110mmHg对颅脑创伤患者的预后更为有利［38⁃39］。因此，维持收缩压≥110mmHg或平均动脉压≥80mmHg也是颅脑创伤患者应遵循的复苏原则。
2.2.1.2 液体复苏
推荐意见6：使用等渗液（生理盐水）进行液体复苏，且应限制使用人工胶体液（共识度：98.0%；推荐强度：强）。
共纳入文献证据4项，其中A级证据2项［40⁃41］，B级证据1项［42］，C级证据1项［43］。
对于颅脑创伤患者，使用林格乳酸盐等低渗晶体溶液会加剧液体转移到受损脑组织；与生理盐水相比，给予颅脑创伤患者林格乳酸盐溶液，其病死率更高［43］。最新的一项多中心RCT研究结果表明，给予颅脑创伤患者生理盐水补液可能更有利于降低病死率［40］。另一项针对危重症患者补液的RCT研究二次分析结果也表明，颅脑创伤患者给予生理盐水可能更有利于预后［42］。此外，尚无可靠的证据表明给予胶体液可改善颅脑创伤患者的预后，且所有胶体液会使凝血和血小板功能受损［41］。为此，对于急性期颅脑创伤，特别是合并凝血功能障碍的患者，应限制使用胶体液。
2.2.1.3 体温管理
推荐意见7：尽早对低体温患者进行保温或加温以达到并维持正常体温（共识度：100%；推荐强度：强）。
共纳入文献证据4项，其中A级证据1项［44］，B级证据1项［45］，C级证据2项［46⁃47］。
颅脑创伤患者的低体温会增加病死率和血液制品输注。体温每下降1℃，凝血功能即下降10%。需要大量输血的创伤患者，体温低于34℃与死亡风险独立相关，独立死亡风险>80%［46⁃47］。大量研究结果表明，严重颅脑创伤患者入院时自发体温过低和预防性低体温均增加病死率［44⁃45］。低温会导致难以纠正的酸中毒，因此，颅脑创伤患者初始复苏中，应积极纠正低体温和酸中毒。
2.2.2控制出血的外科干预
推荐意见8：对于存在头部活动性出血或颅脑开放伤持续出血的患者，应立即采取外科干预措施以减少危及生命的出血。合并多发伤不能耐受大手术者，应采取损害控制外科手术策略（共识度：100%；推荐强度：强）。
推荐意见9：在颅脑创伤术中止血时，可将局部止血剂与其他外科措施结合使用以达到快速止血（共识度：100%；推荐强度：强）。
共纳入文献证据2项，均为B级证据［48⁃49］。
因持续出血或严重出血性休克而抵达医院的颅脑创伤患者，通常伴有严重多发伤，且在没有早期控制出血、正确复苏和输血的情况下，生存率很低。对于存在严重出血性休克或难以纠正的凝血功能障碍的多发伤患者，若此时颅内情况（如脑疝）同时需要紧急手术干预，应遵循损害控制原则［48］，尽量选择耗时短、失血少或创伤小的手术干预方法达到救治目的。对于脑疝患者，可考虑仅行大骨瓣减压术和硬膜减张缝合术达到减压目的，而暂不考虑确切的颅内出血或脑挫伤灶的清除手术。
颅脑创伤手术时出现创面止血困难、广泛渗血，可联合局部止血剂以达到快速止血的目的。虽然止血材料在颅脑创伤手术中广泛使用，但迄今尚无一种材料可作为难以控制出血的首选。局部止血剂包括机械类止血剂、活性止血剂、流体止血剂和纤维蛋白封合剂等。常用止血材料如下：
（1）微纤维胶原蛋白：一种从牛皮内提取的纯化胶原，主要包括艾微停等；
（2）微孔多糖颗粒：一种新型植物来源的止血材料，呈粉状，主要包括阿里斯泰等；
（3）明胶海绵和液态明胶等；
（4）再生氧化纤维素：主要包括各种形态的速即纱等；
（5）凝血酶：一种活性止血剂；
（6）纤维蛋白封合剂：为损伤部位提供外源FIB，不需要活动性出血或血液来源的FIB聚合，适用于局部和弥漫性出血。研究结果表明，微纤维胶原蛋白即使在肝素化或服用抗血小板/抗凝药物条件下仍具有止血功效，显现出在凝血病患者中应用的潜力。微纤维胶原蛋白的止血效果在外科手术中优于凝血酶和凝血酶浸渍的明胶海绵及再生氧化纤维素［49］。局部止血时选择何种止血剂必须考虑许多因素，如手术类型、出血严重程度、出血部位、凝血状态、费用、材料特性等。
2.2.3出血和凝血功能障碍的初步处理
2.2.3.1 抗纤溶治疗
推荐意见10：伤后急性期应尽早使用氨甲环酸以降低纤溶亢进（共识度：95.9%；推荐强度：强）。
共纳入文献证据5项，其中A级证据1项［50］，B级证据3项［51⁃53］，C级证据1项［54］。
颅脑创伤凝血功能障碍早期通常表现为纤溶亢进，故早期的抗纤溶治疗对于凝血纠正十分重要。目前，多项高质量RCT研究结果表明，氨甲环酸可有效降低颅脑创伤患者死亡风险，且越早使用，效果越好［50⁃54］。文献中推荐的负荷剂量为1g，然后继续给药1g并维持8h［50⁃53］。为尽快纠正纤溶亢进，可在凝血功能或血液黏弹性结果未出即给予氨甲环酸。
2.2.3.2 输血策略
推荐意见11：对于出现大出血需要输血的患者，可采用两种策略：
（1）FIB/冷沉淀与红细胞联合输注；
（2）如选择血浆，以1∶1至1∶2的比例输注新鲜冰冻血浆（FFP）或灭活的冰冻血浆与红细胞。颅脑创伤患者应维持Hb在70g/L以上并动态监测Hb水平的变化（共识度：100%；推荐强度：强）。
共纳入文献证据8项，其中A级证据2项［55⁃56］，B级证据3项［57⁃59］，C级证据3项［60⁃62］。
颅脑创伤患者出现大出血需输血时，最佳的血浆、血小板和红细胞输注比例仍然存在争议。近期针对创伤患者输血比例的RCT研究结果表明，以1∶1∶1的比例给予血浆、血小板和红细胞并不比1∶1∶2的比例输血的早期病死率更低［55］。最近的一项研究结果显示，成人创伤患者的输血方案应使用1∶1∶1至1∶1∶2的比例［57］。
创伤患者入院低血压、休克严重程度和损伤严重程度［损伤严重度评分（ISS）≥25分］均与FIB水平降低有关。FIB作为凝血级联反应中的最终成分和血小板聚集的配体在止血过程中至关重要。许多创伤患者存在FIB消耗，且与高住院病死率独立相关。针对FIB水平下降，目前推荐积极补充FIB［60⁃61］。然而，单纯输注FFP将FIB水平增加至1.5g/L以上较为困难。因此，欧洲指南推荐输注FIB浓缩物以快速纠正FIB水平［60⁃61］。同样，在大出血患者中，不能在输注红细胞的同时给予血浆，往往容易导致血浆输注延误，或是达不到理想的血浆/红细胞输注比例。因此，对于大出血患者，在初始复苏时，如患者入院时达到相应标准（收缩压＜100mmHg，乳酸≥5mmol/L，碱剩余≤⁃6mmol/L或Hb≤90g/L），等待黏弹性试验或实验室凝血结果的同时，建议在输注前4U红细胞时，同时输注2gFIB以替代血浆，并可纠正低纤维蛋白原血症［58］。
对于创伤患者，指南推荐的Hb阈值为70~90g/L［56，62］。而对于颅脑创伤患者，目前尚无研究结果表明更高的阈值（≥90g/L）较70~90g/L更有利于改善预后，大量输血与输血相关并发症、肺损伤、感染和肾功能衰竭的发生有关［59］。对于重型颅脑创伤合并恶性颅内高压、脑肿胀的患者，根据隆德概念救治原则，更高的Hb水平有利于维持胶体渗透压、减轻脑水肿。因此，维持更高的Hb水平对颅脑创伤患者是有益的。
2.2.4目标导向性凝血管理
对于颅脑创伤急性期凝血功能障碍，应在标准实验室凝血指标和（或）血液黏弹性检测指导下，采用目标导向策略持续进行凝血管理，明确颅脑创伤后凝血功能障碍类型及严重程度后，给予目标导向性的凝血管理更有利于改善预后［63］。采用目标导向的TEG指导大规模输血复苏方案，既可提高严重创伤患者的生存率，又能在复苏早期阶段使用较少的血浆和血小板［64⁃65］。
2.2.4.1 凝血功能纠正策略
推荐意见12：标准实验室凝血指标［PT和（或）APTT延长］和（或）血液黏弹性检测提示凝血因子缺乏，可采用FFP或浓缩凝血因子的凝血纠正策略。其中FIB水平正常的凝血启动延迟者给予凝血酶原复合物（PCC）或FFP；单纯低纤维蛋白原血症者，使用FIB浓缩物和（或）冷沉淀（共识度：100%；推荐强度：强）。
共纳入文献证据14项，其中A级证据5项［55，63⁃64，66⁃67］，B级证据7项［65，68⁃73］，C级证据2项［74⁃75］。
目前，目标导向性凝血管理主要基于两种策略：基于FFP的凝血纠正策略和基于浓缩凝血因子的凝血纠正策略。浓缩凝血因子指纯化提取的凝血因子浓缩物，包括凝血酶原复合物、FIB浓缩物和其他凝血因子浓缩物等，主要针对缺乏的凝血因子进行目标导向纠正。FFP含有>70%正常水平的凝血因子。实用、随机、最佳血小板和血浆比率研究（PROPPR）结果表明，以1∶1至1∶2的FFP与红细胞比例进行早期输血与严重出血患者的病死率降低相关［55］，但最佳比例尚未确定。目前多中心RCT研究结果表明，基于浓缩凝血因子的凝血纠正策略更有利于改善患者预后［63］。个体化的浓缩凝血因子凝血功能纠正策略依赖于标准实验室凝血参数和（或）黏弹性试验提示患者功能性凝血因子缺乏［64⁃65］。PCC已被证实可使颅脑创伤患者的血肿形成减少，同时其快速逆转维生素K拮抗剂（VKAs）的效果优于FFP［68］。当外源性凝血途径旋转式血栓弹力仪检测（EXTEM）提示凝血时间延长时，尽管FIB水平>2.0g/L，也应给予PCC纠正EXTEM凝血时间［74］。
对于存在低纤维蛋白原血症的创伤患者，早期甚至院前积极纠正是可行的，且有利于改善预后［66⁃67，70⁃72］。国际创伤出血指南推荐，创伤出血患者的FIB水平＜1.5g/L时应补充FIB［69］。然而，华山医院一项大型临床研究结果表明，颅脑创伤患者FIB水平＜2.0g/L是死亡的独立危险因素［75］。因此，颅脑创伤患者可能需要维持比创伤患者更高的FIB水平。补充FIB可使用FFP、冷沉淀和FIB浓缩物。大多数创伤中心广泛使用冷沉淀或FIB浓缩物以纠正FIB水平［66⁃67，70⁃72］。对于使用的剂量，大多数研究推荐FIB纠正的初始剂量为3~4g，相当于15~20U的冷沉淀或3~4gFIB浓缩物［66⁃67，70⁃72］。重复使用的剂量应在血液黏弹性检测和实验室测定FIB水平的指导下给予［73］。
2.2.4.2 血小板计数减少的纠正
推荐意见13：颅脑创伤患者血小板计数应维持在50×109/L以上。需要紧急手术干预者，有条件时应积极输注血小板（共识度：95.9%；推荐强度：强）。
共纳入文献证据5项，其中B级证据3项［76⁃78］，C级证据2项［79⁃80］。
血小板在创伤后的止血中起着关键作用，研究结果表明，血小板计数减少预示创伤患者的病死率增高。颅脑创伤患者低于正常的血小板计数预示着颅内出血进展、神经外科干预可能性和患者病死率的增加［76，78⁃80］。然而，目前尚缺乏高级别的证据支持创伤患者特定的血小板输注阈值。研究结果表明，如果颅脑创伤患者治疗期间输注血小板并不能提高血小板计数，则预示着临床结果不佳［77］。然而，在严重颅脑创伤患者中，如果输注血小板后血小板功能有改善，则神经外科干预的需求减少，病死率也降低［78⁃79］。一份单采血小板通常就可对血小板减少性出血患者进行止血，并可使血小板计数增加30~50×109/L。如需输注血小板，初始剂量为一份单采的血小板。
2.2.4.3 低钙血症的纠正
推荐意见14：输血期间应监测钙离子水平，对低钙血症患者可使用氯化钙纠正（共识度：100%；推荐强度：强）。
共纳入文献证据3项，其中B级证据2项［81⁃82］，C级证据1项［83］。
钙离子在纤维蛋白聚合和稳定中起着重要作用，钙离子水平的降低对所有血小板相关功能也均有影响。急性低钙血症是大量输血的常见并发症［81］，入院时低钙离子水平与病死率增加有关。在最初的24h内，低钙血症、低FIB、酸中毒和低血小板计数均能更好地预测创伤患者的病死率和多次输血的可能性［82］。纠正低钙血症，氯化钙优先于葡萄糖酸钙［83］。
2.2.4.4 重组活化凝血因子Ⅶ（rFⅦa）的应用
推荐意见15：对于出现难以纠正的凝血功能障碍和大出血患者，可尝试使用rFⅦa（共识度：100%；推荐强度：强）。
共纳入文献证据2项，其中A级证据1项［84］，B级证据1项［85］。
应谨慎使用rFⅦa治疗创伤后出血，只有在手术干预、最佳的血制品输注、抗纤溶药和重度酸中毒、低温和低钙血症纠正后，出血仍不能控制时，才考虑使用rFⅦa［84］。对于颅脑创伤患者，一项前瞻性研究结果表明，小剂量rFⅦa可迅速有效纠正凝血功能障碍、降低进展性出血的发生率，且不增加血栓风险［85］。
2.2.5抗栓药物的逆转
对于伤前服用抗栓药物的颅内出血患者，应立即停用并积极逆转抗栓药物的作用。此类药物包括VKAs、Ⅹa因子抑制剂、凝血酶抑制剂和抗血小板药等。
2.2.5.1 抗凝药物的逆转
推荐意见16：早期使用PCC和维生素K1以紧急逆转VKAs（共识度：100%；推荐强度：强）。
推荐意见17：对于口服或怀疑口服Ⅹa因子或Ⅱa因子（凝血酶）抑制剂类抗凝药的患者，应测量血药浓度。Ⅹa因子抑制剂可进行特定试剂校准的抗Ⅹa因子活性测量。凝血酶抑制剂可使用稀释凝血酶时间测量血药浓度或标准凝血酶时间定性评估是否用药。如果存在危及生命的出血且无特异性拮抗剂，可静脉输注PCC。凝血酶抑制剂可静脉给予艾达赛珠单抗特定逆转（共识度：100%；推荐强度：强）。
共纳入文献证据8项，其中A级证据2项［86⁃87］，B级证据5项［88⁃92］，C级证据1项［93］。
逆转VKAs通常有三个治疗选择：维生素K1、PCC和FFP。使用PCC可快速实现VKAs的逆转。对于VKAs的即时逆转，缺失的凝血因子FⅡ、FⅨ和FⅩ可被PCC替换。然而，不同配方的PCC所含FⅦ的浓度不同，而且三因子的PCC所含FⅦ非常少，故推荐使用含四因子的PCC逆转VKAs。由于FⅦ的半衰期只有6h，因此，同时给予维生素K1刺激维生素K依赖性的凝血因子生成十分重要［86］。FFP作为PCC的替代品，含有其他血浆制品所缺失的凝血因子。然而，使用FFP来逆转VKAs，通常其输注量非常大，并且可能很难实现快速逆转，也存在输血相关循环超负荷（TACO）和输血相关急性肺损伤（TRALI）的风险。对于VKAs的逆转，可静脉输注25~50U/kg四因子的PCC，并可根据体重和INR进行合适的剂量换算，通常建议梯度剂量给药。如果INR为2.0~4.0，则给予25U/kg；INR为4.0~6.0，则给予35U/kg；INR>6.0，则为50U/kg［88］。使用PCC与恢复期动静脉血栓形成的风险增加有关。因此，对于接受PCC治疗的患者，在控制出血后应尽早预防血栓形成。
近年来，直接口服抗凝药（DOACs）已常用于治疗和预防静脉血栓栓塞（VTE）、房颤相关卒中和急性冠脉综合征。目前主要包括Ⅹa因子直接抑制剂（阿哌沙班、依多沙班、利伐沙班等）或凝血酶抑制剂（达比加群）。DOACs因起效时间快（2~4h可达血浆峰浓度）和半衰期短（多为8~12h）等特点近年来受到广泛应用。研究结果表明，手术患者如先前服用DOACs，停药48~72h后再行手术较为安全［87⁃89］。由于凝血酶抑制剂主要经肾脏代谢，对肾功能不全患者停药时间要求更长。为此，对于有进展出血或需紧急手术干预的颅脑创伤患者，积极逆转也是非常必要的。
早期评估实验室凝血试验和直接测量DOACs水平对于接受或怀疑接受DOACs的颅脑创伤患者至关重要。常用的实验室检测指标包括PT、抗Ⅹa因子和凝血酶时间，可用来评估患者是否接受抗凝治疗，以及是否使用Ⅹa因子抑制剂或凝血酶抑制剂。对于DOACs，目前大多数单位未常规开展DOACs血药浓度或直接凝血指标的监测。为此，Ⅹa因子抑制剂可用特定试剂校准的抗Ⅹa因子活性测量，而凝血酶抑制剂可用稀释凝血酶时间或凝血酶时间进行定性评估。黏弹性凝血试验也可能对DOACs的监测有帮助，因为应用DOACs会逐渐延长凝血时间和反应时间［89］。
若颅脑创伤患者明确有抗Ⅹa因子活性，则可开始PCC治疗（25~50U/kg）。一般建议从初始剂量25U/kg开始，有必要时重复［90］。目前，国内尚无获批的Ⅹa因子抑制剂的解毒剂。在达比加群引起危及生命的出血情况下，应首先使用特异性逆转剂艾达赛珠单抗（5g静脉滴注）治疗。由于艾达赛珠单抗的作用短暂，可能需要重复使用。如不能获取特异性逆转剂，则可同样考虑PCC逆转［87，91⁃93］。
2.2.5.2 抗血小板药物的逆转
推荐意见18：对于服用抗血小板药物且需紧急开颅手术的患者，可考虑输注血小板。如无法及时获得血小板，可考虑使用去氨加压素（DDAVP）（共识度：100%；推荐强度：强）。
共纳入文献证据6项，其中A级证据2项［94⁃95］，B级证据1项［96］，C级证据3项［79，97⁃98］。
关于抗血小板药物对创伤性颅内出血的影响仍有争议。最主要的原因是抗血小板药物在个体中的敏感性存在差异，而关于血小板功能的最佳检测方法尚未达成一致。对于应用抗血小板药物的颅内出血患者，输注血小板是否合理也存在争议。目前较多关于应用抗血小板药物是否输注血小板的研究证据均来自于自发性脑出血的患者。为此，目前仅考虑对伤前服用抗血小板药物伴颅内出血且需要手术的患者输注血小板治疗［79，94⁃96］。
DDAVP释放内皮血管性血友病因子和因子Ⅷ，增强血小板聚集和对内皮细胞的黏附，是治疗血管性血友病患者的首选。研究结果表明，不论发病前是否应用阿司匹林，DDAVP均可改善脑出血患者的血小板功能［97］。在服用抗血小板药物的脑出血患者和血管性血友病创伤患者中可使用DDAVP。对脑出血患者使用的推荐剂量为0.4μg/kg，但血管性血友病患者的常用剂量为0.3μg/kg，输注时通常用50ml生理盐水稀释，并在30min内输注完成［98］。当应用DDAVP时，应同时使用抗纤维蛋白溶解剂（如氨甲环酸）。
3 总结与说明
利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突
作者贡献声明 袁强、虞剑、杜倬婴、吴刚：文献检索及分析、讨论意见收集、共识撰写及修改；胡锦：共识立项及思路设计、专家委员会召集、专家意见汇总、共识修改及审定、经费支持；其余作者：参与共识讨论及修改
参与专家
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参考文献
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