【大家说】吴劲松教授为你导读“配备9个发射器的可植入式超声装置重复开放血脑屏障联合卡铂治疗复发胶质母细胞瘤的I/II期临床试验”

【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到来自复旦大学附属华山医院神经外科的吴劲松教授，为我们解读并分享最新发表在《Nature Communications》上关于配备9个发射器的可植入式超声装置重复开放血脑屏障联合卡铂治疗复发胶质母细胞瘤：一项I/II期临床试验的研究成果。

一、研究概述

复发胶质母细胞瘤（rGBM）的治疗非常有限，而利用低强度脉冲超声联合静脉微泡（LIPU/MB）暂时干扰血脑屏障（BBB）在增强大脑药物递送方面很有前景。这项技术不依赖药物，可在治疗阶段重复进行，且已被证实可增加多种全身给药的治疗药物在脑实质的浓度，并提高临床前胶质瘤模型的存活率。在非人类灵长类动物中，LIPU/MB已进一步显示出其重复干扰BBB（BBBD）后具有长期安全性。目前，多项临床研究正在使用可植入式/经颅超声装置探索该技术在脑肿瘤、神经退行性疾病等多种脑部适应症中的应用，包括单独使用或与药物或生物制剂的联用（推荐阅读：《【大家说】王裕/马文斌教授为你导读“对复发性GBM患者使用植入式超声装置周期性打开血脑屏障并进行术后辅助化疗的I期临床试验研究”》）。

其中，在一项LIPU/MB单中心、可用性、首次人体研究（FIH）中，19例复发GBM患者使用了配备单个1MHz发射器的可植入式超声装置，并在卡铂化疗前进行超声治疗。结果显示，与治疗相关的不良事件（AE）短暂可控，且没有观察到卡铂相关的神经毒性；超声治疗后的MRI显示，有清晰BBBD的患者在预后方面有所改善。

近日，I/II期多中心临床试验——“使用SonoCloud-9暂时开放BBB的安全性和疗效”（NCT03744026）对配备9个发射器的可植入式超声装置SonoCloud-9联合卡铂治疗复发GBM的效果进行了评估，SonoCloud-9可干扰较FIH研究中更大的瘤周脑区以促药物递送，相关结果于2024年2月23日发表在《Nature Communications》（IF：16.6）上。

在这项研究中，共有33例复发GBM患者在肿瘤切除和植入SonoCloud-9装置后，至少进行过1次与卡铂化疗相关的超声治疗。发射器激活数量在从A至D组递增：A组3个，B组6个；C、D组患者的9个发射器全部激活，共27例患者，其中C组（n=15）在卡铂化疗前进行超声治疗，D组（n=12）在卡铂注射后进行超声治疗。I期试验的主要结局是超声发射器数量增加的安全性，II期试验的主要结局是开放BBB的疗效。

安全性及耐受结果显示，所有植入装置的患者对重复开放BBB均可耐受；未观察到剂量限制性毒性（DLT），C、D组患者的9个发射器均安全激活。不良事件（AE）方面，与治疗相关的3级AE包括晕厥前状态3例、乏力1例、伤口感染2例、装置连接时疼痛7例；未观察到4级AE；与治疗相关的低级别AE未影响患者接受后续的超声和卡铂治疗。

BBBD的程度通过T1w MRI上的钆摄取进行可视化，在超声前24~48h和超声后即刻进行。在C、D组（9个发射器均激活）的27例患者中，研究者使用61个LIPU/MB程序评估了BBB的开放情况。T1w对比增强成像显示，BBBD深度的中位数为64mm，激活的发射器中有90%（95% CI，0.63~0.98）引起了2至3级BBBD，达到BBB开放的终点。两次超声之间未观察到差异；缺乏清晰BBBD（0~1级）的原因是自动分析低质量图像方法有所局限，且切除腔或肿瘤强化体积较大并影响到算法。

此外，研究者观察到不同中心的BBBD程度有显著差异，但同一中心的患者结局具有可比性。使用Gadovist造影剂的004中心的T1w增强强度显著高于使用Dotarem造影剂的001中心（p<0.001）。此外，治疗数据显示，T1w增强强度与从超声结束至注射钆对比剂的时长呈显著负相关（001中心，31份超声，Spearman相关系数，rho=-0.6，p=0.005）。

临床预后方面，C、D两组患者的综合中位生存期（mOS）为12.0个月（95% CI，8.4~14.0）。C、D组的中位无进展生存期（mPFS）相当（2.5个月[95% CI，2.1~2.8] vs 3.1个月 [95% CI，2.1~5.0]，p=0.55），1年OS率分别为47%（95% CI，0.2~0.7）和58%（95% CI，0.27~0.80），mOS分别为11.8个月（95% CI，8.0~13.2）和14.0个月（95% CI，6.7~17.3）。

一项事后分析评估了卡铂化疗和超声治疗顺序的影响，对比了C、D组患者的肿瘤生长等情况。D组患者因为超声治疗在卡铂注射后即刻进行，因此该组从超声至化疗给药的时长有所缩短（D组平均14min vs C组平均64min），肿瘤控制效果也更佳（D组的肿瘤生长率中位数0.54mL/月vs C组2.31mL/月，p=0.04）。研究者还进一步分析了C、D两组患者在研究结束时的MR图像，结果显示，相较于C组，D组每个发射器前的长达10mm区域半径内存在肿瘤的可能性更低。

综上，这项试验表明，使用配备9个发射器的可植入式超声系统开放BBB具有潜力，可为增强药物递送及治疗难以攻克的脑部疾病（如GBM）提供新的机会。

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文章来源

Carpentier A, Stupp R, Sonabend AM, et al. Repeated blood-brain barrier opening with a nine-emitter implantable ultrasound device in combination with carboplatin in recurrent glioblastoma: a phase I/II clinical trial. Nat Commun. 2024;15(1):1650. Published 2024 Feb 23. doi:10.1038/s41467-024-45818-7

二、作者自述

第一作者、法国索邦大学医院神经外科教授Alexandre Carpentier博士等人表示，“超声BBBD领域正在迅速发展，多项相关临床试验也在开展当中。该技术可用于多类脑部疾病，并与多种药物联用。目前，SonoCloud-9相关的临床试验包括与TMZ联合治疗新诊断GBM（NCT04614493）、与nab-紫杉醇/卡铂联合治疗复发GBM（NCT04528680）等。”

“在（此前的）FIH研究中，我们证实了每月使用配备单个1MHz发射器、直径为10mm的植入式超声装置（头皮钻孔）对复发GBM患者进行BBB重复干扰的安全性。在这项I/II期试验中，我们（进一步）证实了配备9个发射器的可植入式超声装置SonoCloud-9重复激活的安全性，其可替代骨瓣，并且BBBD范围是FIH研究中的9倍，”Carpentier博士等人说道。

最后，Carpentier博士等人还表示，“SonoCloud-9的临床疗效正在一项更大型的关键性试验‘Sonocloud-9联合卡铂vs标准化疗（CCNU或TMZ）治疗复发GBM’（NCT05902169）中做进一步评估。此外，包括在装置连接前使用止痛膏等其他步骤也已经被纳入到多项新的SonoCloud临床试验中，以最大程度减轻患者的不适感。”

三、吴劲松教授的权威解读

该研究对胶质瘤治疗领域具有重大意义。卡铂的中枢神经系统穿透性通常不佳，在这项I/II期单臂多中心试验中，研究者探索了配备9个发射器的可植入式超声装置SonoCloud-9开放BBB联合卡铂治疗复发GBM的安全性和疗效。这项新型研究解决了治疗弥漫性浸润脑肿瘤的历史问题，相关作者和参与中心值得我们称赞，因为他们的这项复杂协作研究推动了超声和GBM领域的发展。

迄今为止，至少有3种其他超声装置正处于研究阶段。SonoCloud是一种独特的可植入式设备，可以更容易地使超声输送与药物摄取相结合。该平台可适应多家中心的情况，有可能改变现行的治疗范式。此外，它也是迄今为止实现BBB开放程度最大的技术之一，据报道也相对安全，有助于提高我们对超声开放BBB的理解并扩大其潜力。

总而言之，BBB短时开放结合传统化疗药物或者检查点抑制剂等免疫治疗技术，有可能为胶质母细胞瘤（GBM）的综合治疗提供新思路。

但是，我们需要认识到BBB开放是短暂的（1.3h），因此需要在每次化疗前重复使用。同时也不应当忽视超声装置SonoCloud-9带来的不良事件（AE），包括头皮刺痛、头疼、呕吐、行走不稳、短暂失语以及视力模糊等。这些副作用也可能成为今后限制技术在临床应用的瓶颈。

专家介绍

吴劲松教授

复旦大学附属华山医院

复旦大学教授，复旦大学博士研究生导师，上海市卫生系统优秀学科带头人

复旦大学附属华山医院神经外科副主任（科研）

复旦大学神经外科研究所副所长

复旦大学附属华山医院生物样本库主任

国家神经疾病医学中心脑胶质瘤专业组长

复旦大学附属华山医院伦理委员会委员

上海市抗癌协会常务理事，兼神经肿瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会副主任委员，兼脑胶质瘤学组组长

中国神经科学学会脑机接口与交互分会副主任委员

中国研究型医院学会精准神经外科委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤样本整合研究分会常务委员

上海市神经科学学会理事

ASNO科学委员会委员

WFNS教育委员会委员

上海市政协委员

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Nature Communications原文

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