近日，山东大学齐鲁医院神经外科李刚教授与薛皓教授团队在神经肿瘤领域国际顶级期刊、神经肿瘤学会的官方期刊Neuro-Oncology（中科院1区Top期刊，IF：15.9）上发表题为“Copy number gain of FAM131B-AS2 promotes the progression of glioblastoma by mitigating replication stress”的研究成果。李刚教授和薛皓教授为该论文共同通讯作者，齐鲁医院神经外科博士后王劭博和亓彦华为论文共同第一作者，山东大学齐鲁医院为论文第一单位。本研究旨在探究7q34区拷贝数扩增的关键致病基因FAM131B-AS2减轻GBM复制应激的相关机制，为改善GBM放化疗及其他辅助治疗方式提供重要理论依据。
研究结果
2021年WHO中枢神经系统肿瘤分级首次将7号染色体（chr7）拷贝数增加（Copy Number Gain, CNG）和10号染色体拷贝数丢失（+7/-10）纳入GBM的分子诊断标准，凸显出特定染色体的CNA对GBM恶性程度评估和诊断的重要意义。课题组前期通过对比chr7存在CNG的GBM与正常脑组织样本的转录组数据，经过低表达基因过滤、基因组定位及文献分析后，发现GBM基因组7q34区存在一个拷贝数显著升高的长链非编码RNA“FAM131B-AS2”，其拷贝数及RNA表达量升高可导致GBM患者的不良预后（图1）。
团队进一步研究发现，FAM131B-AS2可以与增强去泛素化酶USP7及DNA损伤关键调控蛋白RPA1的结合。USP7作为去泛素化酶可以降低RPA1的泛素化修饰水平，减少RPA1泛素化降解，维持RPA1的稳定性，上调其蛋白水平。RPA1蛋白升高可以激活GBM细胞的ATR-CHEK1信号通路，减弱DNA复制应激，促进GBM对放化疗等治疗手段的耐受。另一方面，抑制FAM131B-AS2可以增加GBM基因组的DNA损伤，产生大量ssDNA片段。这些ssDNA进入到细胞质中，可以与cGAS蛋白结合，进而激活cGAS-STING信号通路并促进一型干扰素产生。一型干扰素的分泌可以增加淋巴细胞浸润，使GBM从冷肿瘤转化为热肿瘤，进而增强PD-1抗体的治疗效果（图2）。
结 论
FAM131B-AS2作为GBM 7q34区拷贝数扩增的关键基因可以减轻GBM的复制应激。靶向抑制FAM131B-AS2可以促进GBM的DNA损伤增加免疫细胞的招募，为改善GBM放化疗及提升PD-1抗体的治疗效果提供了重要的理论依据。
通讯作者简介
李刚 教授
山东大学齐鲁医院
主任医师，山东大学二级教授，博士生导师
山东大学脑与类脑科学研究院副院长，神经外科学科带头人
泰山学者攀登计划专家，新一批享受政府特殊津贴专家
主要兼职：
• 山东省医学会脑胶质瘤多学科联合委员会主任委员
• 中国医师协会脑胶质瘤专业委员会副主任委员
• 山东省医学会第十五届理事会理事
• 山东省医学会神经外科分会前任主委
• 《中华神经外科杂志》、《中华神经外科杂志（英文）》、《Neurosurgery》中文版编委
近五年主要科技奖励：
• 2019年11月获得山东省科技进步一等奖（第一位）
• 2022年12月获得山东省科技进步一等奖（第一位）
其他学术成就：
• 先后承担国家自然科学基金面上项目7项，国家自然科学基金重大培育项目1项，国家"十二五"重大科技支撑计划子课题2项，山东省重大科技创新工程1项，山东省自然科学基金，省科技发展计划等省部级课题10余项；授权国家发明专利18项（转化4项）、实用新型专利4项，软件著作权3项；以第一或通讯作者在Molecular Cancer、Advanced Science、Neuro-oncology、Autophagy、Theranostics、Clinical Cancer Research等国际著名学术期刊发表论文160余篇，其中SCI收录130余篇；已培养博士后5人，在站博士后6人，博士研究生52人，硕士研究生97人
薛皓 教授
山东大学齐鲁医院
副主任医师，研究员，博士生导师
山东大学齐鲁医院神经外科主任助理、科研秘书
国家级“万人计划”青年拔尖人才称号获得者，泰山学者青年专家
主要兼职：
• 中国医师协会胶质瘤专业委员会药物与生物治疗学组秘书
• 山东省医学会脑胶质瘤多学科联合委员会委员兼秘书
• 山东省医学会神经外科分会委员兼学术发展学组秘书
• 山东省生物医学工程学会医疗器械专委会常务委员等
近五年主要科技奖励：
• 2019年11月获得山东省科技进步一等奖
• 2022年12月获得山东省科技进步一等奖
其他学术成就：
• 先后主持国家自然科学基金项目3项，省部级项目5项。发表SCI文章83篇，其中第一作者及通讯作者发表中科院一区期刊论文18篇（ESI高被引论文3篇）。共授权脑胶质瘤精准诊疗相关国家发明专利17项（其中已转化4项），实用新型专利2项，软件著作权3项
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