【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到中山大学肿瘤防治中心的陈忠平教授和杨群英主任医师，为我们解读并分享最新发表在《Nature Communications》上关于表达癌胚抗原的溶瘤麻疹病毒衍生物治疗复发胶质母细胞瘤：I期临床试验的研究成果。

胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是原发中枢神经系统中最常见、最具侵袭性的恶性肿瘤。GBM患者预后不佳，且缺乏有效的治疗药物，确诊后的中位生存期为14~18个月，复发后中位生存期仅为6~8个月。因此，对于GBM这种疾病，我们亟需开发新的疗法。

使用减毒的麻疹病毒（measles virus，MV）毒株进行溶瘤治疗是一种颇有潜力的选择。有证据表明，其对患者个体及人群的安全风险很小。基于MV的病毒疗法具有肿瘤选择性、强大的旁观者杀伤效应、对基因工程和再靶向的顺应性以及卓越的安全性。此前，Edmonston MV毒株疫苗谱系已在患者来源的临床前GBM模型中展现出显著的抗肿瘤效果。在复发或难治性卵巢癌或多发性骨髓瘤患者的I期临床试验中，溶瘤MV毒株经基因工程改造后可表达癌胚抗原（CEA）或钠碘转运体（NIS），使用表达癌胚抗原（MV- CEA）或碘化钠同体（MV- NIS）的溶瘤MV菌株与肿瘤特异性免疫反应的发生和显著的抗肿瘤作用相关，且患者耐受性良好。

近日，评估MV-CEA瘤内和切除腔治疗复发GBM的最大耐受剂量、安全性、毒性及初步疗效的I期临床试验——“复发多形性胶质母细胞瘤的病毒疗法” （Viral Therapy in Treating Patients With Recurrent Glioblastoma Multiforme，NCT00390299）的最终分析已完成，相关结果于2024年1月12日发表在《Nature Communications》（IF：16.6）上。

在这项研究中，A组复发GBM患者在切除腔接受MV-CEA治疗，剂量递增3次；B组患者第1天在瘤内注射第1剂MV-CEA，第5天肿瘤切除后，在切除腔内给予第2剂MV-CEA治疗。共22例患者接受MV-CEA治疗，A组9例，B组13例。主要终点是安全性和毒性。结果显示：治疗耐受性良好，未观察到最大耐受剂量（2×10⁷ TCID50）之下的剂量限制性毒性。

首先，安全性和毒性结果显示，A组的3个剂量水平未观察到剂量限制性毒性，MV-CEA最大耐受剂量确定为10⁷ TCID50。在B组的13例患者中，10例患者接受最大耐受剂量，全组未观察到剂量限制性毒性，该组的最大耐受剂量确定为2×10⁷ TCID50。

综合两组情况，共14例患者（63.6%；A组：7例[77.7%]；B组：7例[53.8%]）报告了与治疗相关的不良事件（TRAE）。其中，4例患者报告II级TRAE，包括2例疲劳（A组[10⁷ TCID50]、B组[2×10⁶ TCID50]各1例）、1例贫血（A组[10⁷ TCID50]）、1例淋巴细胞减少伴语言障碍（B组[2×10⁶ TCID50]）。无患者报告III级及以上TRAE。

根据患者基线及治疗后（自入组起4周）的平均血清抗麻疹抗体水平，所有患者按照入组标准，在基线时均对麻疹免疫；试验期间，患者血液中的麻疹抗体滴度与基线相比无显著变化。

肿瘤分子特征方面，研究者通过加权基因特征、包含22个干扰素刺激基因（ISG）的对角线线性判别分析（DLDA）分类算法在B组患者中发现（该组在首次治疗后5天行肿瘤切除术，因此基线DLDA评分与切除肿瘤的治疗后病毒复制形成关联），其基线ISG DLDA评分与肿瘤中的MV复制和病毒感染预测呈强烈负相关（P=0.04，R=-0.6）。基线ISG表达水平升高（即DLDA评分较高）的患者，病毒复制水平显著更低。

此外，基线时使用皮质类固醇不会影响病毒复制（P=0.876）。相比之下，3种MV进入受体（CD46、SLAM和Nectin-4）在B组患者中表达水平相当，这表明病毒复制差异并非由病毒进入的差异所造成。

随后，研究者通过NanoString基因表达Panel、层次聚类和基因富集分析等方法，研究了B组患者治疗后（第5天）的肿瘤样本，以确定MV治疗后的基因表达变化。结果显示，对病毒允许性最高和最低的肿瘤样本在相反的层次分支形成聚类，病毒允许性中等的样本在上述两个极端组之间形成聚类。

基因富集分析显示，参与免疫反应的多个生物学过程有富集差异。此外，病毒允许性的差异会造成治疗后肿瘤样本中与免疫和炎症反应、趋化作用和趋化因子介导的信号传递相关的差异化表达。

接着，研究者评估了肿瘤样本的免疫细胞亚群。治疗前、后的基因表达和通路分析显示，病毒允许性的差异会转化为介导免疫和炎症反应的基因表达水平差异，因此，他们试图评估这是否会转化为治疗后免疫浸润和肿瘤微环境重塑进展的差异。免疫浸润IHC分析（B组13例患者中11例的治疗前、后[第5天]匹配样本可用）显示，从基线肿瘤样本至治疗后第5天，CD8+和CD68+ T细胞浸润显著增加，而CD4+细胞无显著变化。

此外，DLDA评分较低（即病毒复制的允许性增加）与治疗后CD4+和CD8+ T细胞增加较多呈中等强度的负相关。在入组时未服用皮质类固醇的患者中，可观察到治疗后CD4+、CD8+和CD20+细胞百分比的变化较大。

在上述11例患者中，5例在入组后第1.3、1.8、4、7.3和8个月进行了额外手术。其中，4例患者在接受后续手术时，淋巴细胞浸润恢复到或低于基线水平；1例患者的淋巴细胞浸润随时间的推移而增加。

疗效方面，两组患者的中位无进展生存期（PFS）相当，A组和B组分别为3.0个月和3.4个月；所有患者的中位PFS为3.4个月。两组患者的中位总生存期（OS）相似，A组和B组分别为11.8个月和11.4个月；所有患者的中位OS为11.6个月。

综合来看，所有患者3个月和6个月的总体无进展生存率分别为59.1%（95% CI：41.7%，83.7%）和22.7%（95% CI：10.5%，49.1%）；6个月和12个月的总体生存率分别为68.2%（95% CI：51.3，90.7）和45.5%（95% CI：28.8%，71.8%）。

此外，仅2例患者（均在A组）为IDH突变，IDH状态对中位PFS无显著影响。IDH突变型患者的存活时间长于IDH野生型患者：IDH野生型患者中位OS为11个月，而IDH突变型患者中位OS为30个月。所有患者均按照试验设计进行手术：最佳客观反应为病情稳定，A组8例（88.9%），B组12例（92.3%）。每组均有1例患者出现疾病进展。

综上，这项研究表明，瘤内重复给予MV-CEA的治疗具有安全性，增至最大可行剂量时未观察到剂量限制性毒性，并可导致促炎性肿瘤重塑；基于ISG的DLDA算法可预测病毒复制，并为个性化治疗提供基础。