近期，首都医科大学附属北京天坛医院江涛院士、张伟教授团队在世界神经外科医师协会官方期刊Neurosurgery上发表文章，该研究主要针对IDH突变胶质瘤伴有组蛋白H3家族基因变异的成人弥漫性胶质瘤患者的相关临床特征，为该类型IDH突变患者的诊断治疗、生存预后和潜在的新型亚型分类提供了研究基础。
在2021年中枢神经系统肿瘤分类（the 2021 WHO Classification of Tumors of the Central Nervous System，2021 WHO CNS）中总结了两类儿童胶质瘤的分类亚型：弥漫性中线胶质瘤，H3 K27变异型（Diffuse midline glioma，H3 K27-altered，DMG）和弥漫性半球胶质瘤，H3 G34突变型（Diffuse hemispheric glioma，H3 G34-mutant，DHG）。这两类胶质瘤均为恶性程度最高的4级胶质瘤且发生了组蛋白H3相关基因的变异，其中DMG其分子特征发现，在脑桥（约占80%）、丘脑（约占50%）和脊髓（约占60%）的高级别胶质瘤中，组蛋白编码基因H3F3A、HIST1H3B和HIST1H3C的K27位点存在复发性杂合突变。在颅内，这些突变只发生在弥漫性中线胶质瘤中。而DHG的分子特征是第34位甘氨酸被精氨酸或缬氨酸取代（H3.3 G34突变），病灶多位于大脑半球。在人体中，已报道组蛋白H3有五个主要变体：H3.1、H3.2、H3.3、H3t和CENP-A，除了上述2021 WHO CNS总结的两类儿童胶质瘤亚型，扩展到整个H3家族的变异是否会有特殊的临床特征、预后和潜在的亚型分类，目前国内外尚无明确的研究和定论。
研究团队经过回顾性研究了中国脑胶质瘤基因图谱组计划（CGGA）中236例全外显子测序（WES）的胶质瘤资料，其中有54例发生了H3变异。发生H3变异的胶质瘤更倾向于为3级或4级的高级别胶质瘤（High-grade glioma, HGG），而不是2级低级别胶质瘤（Low-grade glioma， LGG）（P=0.025）；为了验证CGGA数据库，团队从公开的美国癌症基因组图谱（TCGA）按照同样条件筛选出657例WES胶质瘤患者资料，其中存在107例H3变异，发现H3变异也显著倾向于HGG（P=0.021）。团队并没有发现在两个数据库中H3变异与IDH突变是否存在统计学关联。（图1）
图1
IDH突变是胶质瘤预后的重要分子特征之一，H3变异是否也可以作为一种重要的分子特征，其临床特点能否有更进一步的划分。为了进一步探究其临床特征、预后，研究团队进行了更深一步分析，在CGGA和TCGA数据库中的IDH突变型胶质瘤，H3变异对比野生型在统计学上具有更差的预后（P=0.041和P=0.008）（图2）。
图2
同时为了更近一步验证H3变异对IDH突变的独立影响因素。团队收集了患者临床资料、手术切除程度、分子特征、放化疗资料和随访记录，COX多因素分析确定了术前KPS评分（>80 vs ≤80，HR 2.394，95%CI 1.257-4.599，P=.008）、切除程度（HR 0.971，95%CI 0.957-0.986，P<.001）、肿瘤级别（LGG vs HGG，HR 6.938，95%CI 2.787-17.269，P<.001）、H3状态（野生型 vs 变异型，HR 2.482，95% CI 1.183-4.981，P=.016）和1p/19q共缺失（HR 0.169，95%CI 0.073-0.390，P<.001）为IDH突变型胶质瘤的独立预后因素，且H3变异为不利因素。通过对TCGA数据库资料进行COX多因素分子，年龄（HR=1.034，95%CI 1.008-1.061，P=.010），肿瘤级别（low-grade vs high-grade，HR 2.365，95%CI 1.263-4.427，P=.007）和H3状态（野生型 vs 变异型，HR 2.501，95%CI 1.312-4.766，P=.005）为IDH突变型胶质瘤的独立预后因素，同样的，H3变异为不利的独立因素。
图3. CGGA数据库全外显子测序的H3变异胶质瘤患者的临床病理特征
Cheng C, Wang D, Yu M, et al. Diffuse Isocitrate Dehydrogenase-Mutant Gliomas With Histone H3 Alterations Are Distinguished by Unique Clinical Characteristics, Molecular Expression Profile, and Survival Prognosis. Neurosurgery. 2023;93(4):802-812. doi:10.1227/neu.0000000000002495
参考文献
通讯作者简介
张伟 教授
首都医科大学附属北京天坛医院
主任医师，教授，博士生导师。
现任首都医科大学附属北京天坛医院神经外科中心副主任、神经肿瘤外科5病区主任，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会青年委员会副主任委员，中国抗癌协会脑胶质瘤专业委员会常务委员，中国神经科学学会神经肿瘤分会常务委员。
主持国家自然科学基金4项，省部级科研项目8项。以第一作者和通讯作者在Brain、Neuro-Oncology、PNAS、eBioMedicine等杂志发表SCI收录论文52篇，H指数34，发表论文总他引3546次。
主编、副主编中文专著4部。参与制定国家卫健委《脑胶质瘤诊疗指南2022版》等临床指南与专家共识12部。授权国家发明专利11项，申请美国及欧洲专利各4项，其中4项发明专利已实现转化。
获国家科技进步二等奖、教育部科技进步一等奖等科技奖励6项。入选青年北京学者、北京市科技新星计划、北京市高创计划青年拔尖人才及北京市百千万人才工程，荣获2019年度第三届“国之名医-青年新锐”荣誉称号
江涛 教授
首都医科大学附属北京天坛医院
中国医学科学院学部委员，中国工程院院士
现任首都医科大学附属北京天坛医院党委常委、神经外科学中心主任、北京市神经外科研究所所长、国家神经疾病医学中心副主任，主任医师、教授、博士研究生导师
兼任中国神经科学学会神经肿瘤分会主任委员等
长期从事脑肿瘤的基础及临床研究，是我国神经功能保护手术理念的率先实践者与手术策略的主要创建者，神经外科领域学科带头人
主持国家重点研发计划、国家自然科学基金重大项目和科技部重大专项。建立了中国/亚洲脑胶质瘤基因组学数据平台（CGGA/ AGGA），CGGA数据库获2021年“中国生物信息学十大进展”。揭示了脑胶质瘤恶性进展关键机制，自主研发了脑肿瘤1.1类靶向药物，成果发表于《Cell》。以通讯作者在《Cell》等国际期刊发表研究论著300余篇；以第一完成人获国家科技进步二等奖1项、省部级一等奖2项，成果入选2018年度“中国生命科学十大进展”。荣获第十四届光华工程科技奖、北京市卫生系统优秀共产党员、北京市先进工作者，入选北京学者、北京市“高创计划”领军人才
第一作者简介
程铖
首都医科大学附属北京天坛医院
首都医科大学附属北京天坛医院神经外科张伟团队在读博士生，主要研究方向为脑胶质瘤功能影像学、多模态影像功能的研究，数据挖掘、统计学分析和基于临床实践建立新型临床决策树模型
以第一作者发表Neurosurgery、Cell Reports等杂志
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