《Cancers (Basel)》杂志 2023 年11月 29日在线发表美国宾州University of Pennsylvania的Cecilia Jiang , Casey Mogilevsky, Zayne Belal ,等撰写的《胶质母细胞瘤的大分割治疗:对姑息性、决定性和探索性应用的综述。Hypofractionation in Glioblastoma: An Overview of Palliative, Definitive, and Exploratory Uses》（doi: 10.3390/cancers15235650.）。
简单概述:尽管医学不断进步，胶质母细胞瘤仍然是一种几乎一致的致命疾病，中位生存期不到两年。这主要是由于其对周围脑实质的进袭性浸润，这导致一线治疗后局部复发的风险很高。为了改善局部区域控制，已经探索了许多策略，包括大分割。在这里，我们回顾了一系列临床前和临床研究在新辅助，辅助，复发或姑息设置大分割。此外，我们还讨论了目前正在研究的新型大分割策略，如超高剂量率（FLASH）放疗。
胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见的脑原发性恶性肿瘤，其发病率在世界范围内呈上升趋势。尽管最近的影像学和治疗进展，其预后仍然有限。目前的治疗标准是最大限度的安全切除，然后是常规分割放疗，同时使用替莫唑胺(TMZ)和辅助使用替莫唑胺(TMZ)，伴或不伴肿瘤治疗电场(TTF)治疗。然而，由于各种原因，也使用大分割放疗(HFRT)。在姑息性治疗环境中，缩短治疗时间可以对老年患者或有额外健康或社会经济考虑的患者的整体生活质量产生积极影响，这是一种既定的治疗选择。
HFRT，特别是立体定向放射外科外科(SRS)，也在新诊断和复发疾病的术前和术后背景下进行了探索。在这篇综述中，我们总结了HFRT在GBM患者群体中的应用方式及其在实验领域中的作用。我们还就可能发生HFRT的情况提供评论，并根据我们的机构经验提供剂量和分割方案的指导。
1. 引言
胶质母细胞瘤，也被称为成人型弥漫性胶质瘤或高级胶质瘤，是一种高致死率的原发性脑恶性肿瘤，主要发生在老年人中。在美国，每年约24000例原发性恶性脑肿瘤新发病例中，占49%。目前的一线治疗标准包括最大安全切除术，然后是60 Gy的30次常规分割放疗(CFRT)，同时和辅助使用替莫唑胺(TMZ)，以及可能增加的肿瘤电场治疗。尽管如此，中位总生存期仍然不到2年，这在很大程度上是由于术后瘤床内或瘤床附近的局部复发率很高。事实上，放射影像学和病理学研究表明，78-90%的初始术后在原肿瘤位置2厘米内复发，多灶性是罕见的。从生物学角度来看，实现持久的局部控制的困难与胶质母细胞瘤细胞的进袭性侵袭性有关，尽管有积极的局部定向治疗，如手术和RT，但胶质母细胞瘤细胞仍会弥漫性侵袭瘤周区域。
考虑到疾病的自然病程，由于缩短治疗时间和较高的每次分割剂量等优势，人们对大分割放疗(HFRT)的兴趣越来越大。这可能会带来一些好处，如减少再生长能力和增加肿瘤杀伤，尽管理论上潜在的缺点是正常组织损伤的风险增加，导致放射性坏死(RN)等后遗症。目前，基于大量前瞻性随机试验，美国放射肿瘤学会(ASTRO)胶质母细胞瘤放射治疗指南支持老年患者或表现不佳的患者使用HFRT。HFRT也在其他方面进行了探索，即治疗新诊断的GBM(术前或术后)或复发性GBM。然而，这些领域的证据不仅较为有限，而且发展迅速，因此很难得出明确的结论。评估更多历史文献的另一个挑战是世界卫生组织(WHO)最近对GBM的主要基于分子的分类模式的改变;根据目前的第五版，GBM现在根据定义是异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型，但GBM以前包括任何IDH状态。在这篇综述中，我们总结了HFRT在胶质母细胞瘤中的历史和当代应用，将其转化为当代，并就HFRT策略提供实用建议。
2. 新诊断的胶质母细胞瘤的术前大分割治疗
术前大分割（Pre-operative hypofractionation）是一个较新的研究领域，部分是由继发性脑转移的文献所告知的。术前HFRT的主要优点之一是能够更清晰地描绘靶区，这有助于减少总治疗体积。一些回顾性系列研究比较了术前或术后接受立体定向放射外科(SRS)的脑转移瘤患者，结果表明，与术前SRS相比，肿瘤控制率相似，但发生放射性坏死和柔脑膜病变的可能性较低。在一项这样的研究中，Patel等评估了180例患者，发现术后SRS患者2年的柔脑膜病变发生率为16.6%，而术前SRS患者为3.2% (p = 0.01);症状性放射性坏死的2年发生率也有显著差异(16.4% vs. 4.9%， p = 0.01)。鉴于强有力的回顾性证据，加拿大目前正在进行第一项比较脑转移瘤患者术前和术后SRS的III期随机试验。
特别是在胶质母细胞瘤中，术前HFRT主要是在临床前研究，作为增强抗肿瘤免疫反应和提高生存率的一种方法。Newcomb等将20只Gl261小鼠胶质瘤模型分为四个治疗组，包括假照射组（sham radiation）、2次分割8 Gy的单独全脑放疗(WBRT)、单独接种疫苗(由放射的分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的Gl261细胞组成)或WBRT联合接种[vaccination alone (consisting of irradiated Gl261 cells that secreted granulocyte-macrophage colony-stimulating factor), or WBRT with vaccination]。他们发现WBRT增加了T细胞肿瘤浸润，联合治疗是唯一显著提高肿瘤植入后>75天小鼠存活率的组(p <0.002)。然而，虽然放疗方案是大分割的，但靶体积是整个大脑，这不是胶质母细胞瘤的标准（while the radiation regimen was hypofractionated, the target volume was the whole brain, which is not a standard for glioblastoma. ）。Zeng等对Gl261小鼠胶质瘤模型进行了类似的研究，将其分为四个治疗组，包括不治疗组、1次分割给予10 Gy局灶性HFRT的治疗组、单独使用抗PD -1抗体组或使用HFRT伴抗PD -1抗体组。同样，联合治疗导致最佳生存结果(其他组中位OS为25-28天，联合治疗组为53天，p<0.05)。联合治疗还增加了CD8+ T细胞肿瘤浸润，降低了调节性CD4+ T细胞。这些研究表明，HFRT治疗未切除的肿瘤具有改善预后的潜力。
然而，将其转化为临床研究的一个挑战是缺乏术前HFRT的分子和组织病理学信息。目前，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)建议，如果MRI提示为高级别胶质瘤，则立即进行最大限度安全切除，因此在许多情况下，不进行诊断性活检[。因此，术前HFRT可能取决于影像学而非病理诊断。两项正在进行的临床试验正在评估胶质母细胞瘤患者术前SRS的结果;它们的主要特征如表1所示。
表1。正在进行的评估胶质母细胞瘤患者术前HFRT的临床试验。
胶质母细胞瘤术前脑照射(The Pre-operative Brain Irradiation in Glioblastoma，POBIG)试验使用多种先进的MRI序列，包括弥散张量成像和动态敏感性对比，以便对患者进行成像，在患者入组之前，需要两名神经肿瘤学亚专科的神经放射学家就诊断达成共识。为了保留组织以供诊断，肿瘤将被分为“热点”和“冷点”，前者被定义为最有可能被部分切除的区域，后者被定义为可能被完全切除的区域。然后，患者被给予6-14 Gy的单次分割照射“热点”，之后他们遵循目前的标准医疗。剩余的“冷点”将在术中取样用于诊断。相比之下，NeoGlioma研究将MRI引导的立体定向活检纳入其术前HFRT队列，这将允许准确的患者选择，但也会引入额外的手术相关风险和延迟治疗。人们热切期待这些研究的结果，并将有助于为术前HFRT提供第一个临床证据。
3. 新诊断的胶质母细胞瘤的术后大分割
3.1.替莫唑胺时代前（ Pre-Temozolomide）
在替莫唑胺时代之前，多项研究评估了辅助大分割在新诊断的GBM患者中的作用，结果好坏参半。在英国医学研究委员会(MRC)在20世纪80年代至90年代的研究中，基于回顾性研究的实践模式存在差异，例如CFRT是美国的标准方案，而HFRT是英国的标准方案。英国MRC研究试图以前瞻性方式比较这些方案，并将16个中心的474名高级别胶质瘤患者随机分组，30组CFRT 60 Gy, 20组HFRT 45 Gy，不进行化疗。在两组中，RT包括所有已知和潜在的肿瘤，并有额外的边缘外扩。值得注意的是，大多数患者是具有良好表现状态(PS)的年轻患者，68%的患者为60岁，80%的患者在RT时WHO PS为0-2。他们发现，与60 Gy相比，45 Gy导致的生存期较差(中位生存期:9个月vs 12个月，p = 0.04)。当调整年龄时，CFRT组的年龄偏大，这种差异变得更加明显(HR 0.81至0.75,p = 0.007)。然而，目前尚不清楚这些肿瘤中有多少是我们现在归类为胶质母细胞瘤的，因为肿瘤是组织病理学诊断的，没有报道分子特征。
近十年后，首个评价立体定向放射外科(SRS)增强的多机构前瞻性随机研究发表，其中包括203例组织病理学诊断为GBM的患者，他们接受了次全切除术，残余病变≤40 mm;随机分组是将30次分割60 Gy伴同步或辅助性BCNU，仅对残留疾病伴或不伴15-24 Gy的SRS治疗。在放疗肿瘤组(RTOG) 9305中，患者以年轻健康为主，<65岁的患者占74%，Karnofsky一般表现状态(Karnofsky Performance Status KPS)在90-100分之间的患者占69%。然而，两组的中位总生存期(OS)在统计学上相似(SRS vs.无SRS: 13.5 vs. 13.6个月，p = 0.5711)，不同SRS技术之间的生存期无差异(直线加速器vs.伽玛刀SRS: 14.0 vs. 12.1个月，p = 0.71)。有趣的是，两组进展的患者中有90%出现局部失效，没有发现失效模式的差异。
这两项研究的一个共同特征是，大多数患者都<60岁，表现良好。然而，胶质母细胞瘤在75-84岁的成年人中并发症发生率最高，在这一人群中，对CFRT的持续关注是治疗持续时间与预期生存期的关系。考虑到这一点，Roa等人在加拿大领导了一项多中心试验，将组织学诊断为GBM的>60岁成年人随机分为30次分割60 Gy或15次分割40 Gy的辅助放疗。两种放疗方案均递送至术前肿瘤范围，并增加2-2.5 cm边缘外扩，未提供化疗。虽然两组的肿瘤预后如中位OS相似(CFRT vs. HFRT: 5.1个月vs. 5.6个月，p = 0.57)，但与接受CFRT的患者相比，HFRT患者在RT后需要增加皮质类固醇剂量的比例较低(23% vs. 49%， p = 0.02)。KPS分数在两组之间也没有随时间的差异。鉴于相同的结果、较少的皮质类固醇需求和较少的治疗，根据ASTRO和NCCN，HFRT已成为一种可接受的，在某些情况下是首选的，对老年患者替代CFRT治疗。
3.2. 替莫唑胺时代后（Post-Temozolomide）
Stupp等的试验发表后，显示60 Gy CFRT同步和辅助TMZ治疗的生存获益，这被采纳为GBM患者的医疗标准。然而，本研究的局限性在于仅纳入<70岁且ECOG评分为0-2的患者。鉴于Roa等对40 Gy HFRT的令人鼓舞的发现，随后由国际原子能机构领导的一项随机非劣效性试验评估了进一步大分割在老年人和体弱人群中的作用。纳入标准比Roa研究更广泛，如果患者体弱(定义为年龄≥50岁，KPS为50 - 70%)或老年(年龄≥65岁，KPS为80-100%)。总共98名患者被随机分为15次分割40.05 Gy或5次分割25 Gy的辅助HFRT。他们发现25 Gy不比40 Gy劣效(中位生存期:7.9 vs 6.4个月，p = 0.988)，并且在RT治疗后总体生活质量评分和地塞米松剂量方面也没有差异。此时北欧的另一项研究显示了HFRT更显著的优势，因为他们发现，在>70岁的患者中，标准60 Gy CFRT的生存率低于HFRT (34 Gy分割10次给量)和单独TMZ (HFRT或TMZ的HR为0.35-0.59,p <0.05)。
随着HFRT被确定为老年人和/或体弱患者的一种治疗选择，欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)调查了将Stupp方案适应HFRT是否会带来额外的益处。在EORTC 26062中，562例组织学证实的GBM患者，年龄均在65岁以上，随机分为15组接受40 Gy的治疗，合并或不合并辅助TMZ[27]。加入TMZ后，中位生存期有显著改善(中位生存期:7.6 vs. 9.3个月，p <0.001)，这似乎主要是由O6 -甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT)甲基化的患者(中位生存期:7.7 vs. 13.5个月，p <0.001;MGMT-未甲基化患者未达到显著性)。因此，发现HFRT和TMZ不仅安全而且对能够耐受的老年患者有效。
最近，由于立体定向技术的进步，一些早期阶段的研究正在更广泛的GBM人群中重新审视HFRT。Omuro等人进行了一项单中心II期研究，对手术后接受6 Gy × 6立体定向放射外科治疗(SRS)、TMZ、贝伐单抗(BEV)和辅助TMZ/BEV的胶质母细胞瘤患者进行了研究。肿瘤必须≤60cc且单次聚焦才能被纳入，并进行剂量雕刻技术，其中6 Gy × 4照射FLAIR高信号区域，6 Gy × 6用于MRI上的对比增强区域。患者获得了良好的结果，中位OS为19个月，中位无进展生存期(PFS)为10个月，1年OS为93%。此外，BEV似乎有助于限制HFRT后症状性放射性坏死的发生率，因为平均每日地塞米松剂量从基线时的2.8 mg下降到RT后6个月的0.2 mg (p <0.0001)。另一项单中心I/II期研究评估了30例GBM患者，这些患者接受了最大限度的安全切除，随后进行了25-40 Gy的5次SRS治疗，同步辅助TMZ。只有当最终计划靶体积(PTV)不超过150 cm3时，患者才符合条件。重要的是，为了降低HFRT的放射性坏死风险，他们只治疗切除瘤腔和T1增强MRI系列上的任何残留增强，与常规的1.5-2厘米边缘外扩相比，临床靶体积(CTV)增加了5毫米边缘外扩。他们发现最大耐受剂量为40Gy，5次分割。中位OS为14.9个月，中位PFS为7.6个月。进展仍然主要发生在病灶内(63%的患者)，只有11%的患者在原肿瘤0.5-2 cm范围内进展。27%的患者发生放射性坏死，均为1-2级的。这两项研究都表明，当代SRS在GBM患者中是安全可行的，特别是当与BEV或减少边缘外扩等放射性坏死缓解策略相结合时。与历史研究相比，OS也具有优势，这为其作为RT治疗选择的承诺提供了信任。
正在进行的临床试验正在进一步调查HFRT在辅助治疗中的潜在作用。例如，HSCK-010是一项II期单臂研究，在该研究中，接受胶质母细胞瘤全切除术的患者接受10次CFRT 20 Gy，随后接受5次HFRT 30 Gy，同步辅助TM。主要终点为OS，目标累计为45例患者。还将进行评估，以跟踪生活质量和神经认知，为HFRT的总体治疗率提供重要信息。
表2总结了TMZ时代前后关于辅助HFRT的关键前瞻性随机试验。
表2。在辅助性治疗的背景下比较HFRT与其他方案的关键前瞻性随机研究。
4. 复发性胶质母细胞瘤的大分割治疗
遗憾的是，胶质母细胞瘤在最初的治疗后复发率很高，而且绝大多数是局部的。目前，NCCN指南支持考虑单灶复发的再程照射。然而，由于该领域文献的多变性，有关分选方案的实践存在差异。为了解决这个问题，Kazmi等对50项非比较研究进行了荟萃分析，其中包括2095名因复发性GBM接受再程照射的患者。很大比例的研究评估了HFRT方案，因为中位总剂量为24Gy，中位剂量为12Gy。合并1年OS为36%，再程放疗后6个月PFS为43%，计划亚组分析发现，接受≤5次分割的患者的6个月PFS优于对照组(47% vs. 26%， p = 0.005)。尽管可能存在如肿瘤大小等混杂因素，但这提供了支持HFRT的证据。
RTOG 1205是第一个评估再程照射的前瞻性随机II期研究，该研究将35 Gy分10次分割HFRT。182例首次放射治疗后≥6个月的放射影像学复发性GBM患者被随机分配到伴或不伴HFRT的BEV照射T1对比后的异常病变。主要终点是OS，从随机化开始测量，虽然HFRT和无HFRT之间的中位OS没有显著差异(10.1个月vs. 9.7个月，p = 0.46)，但6个月的PFS有获益(54% vs. 29%， p = 0.001)。在BEV + HFRT组中，总共有2%的患者经历了可能或可能与治疗相关的5级不良事件;其中1例死于肿瘤内出血，另1例死亡不详。总体而言，尽管患者选择和咨询至关重要，但该研究证明了HFRT在再程照射环境中的潜在益处。
还有一项正在进行的临床研究，是关于复发病例中HFRT与较新的免疫调节剂之间的相互作用。Bagley等最近报道了一项针对复发性GBM患者的II期研究结果，这些患者接受瑞替凡利单抗（ retifanlimab）、INCAGN0187和8Gy × 3次分割SRS治疗。 瑞替凡利单抗（ retifanlimab）是程序性死亡配体1 (PD-L1)的抑制剂，而INCAGN0187是糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR)的抑制剂，两者联合使用在临床前模型中已被证明可改善抗肿瘤免疫反应[34]。添加SRS治疗的基本原理是刺激肿瘤免疫微环境，从而增强联合免疫治疗的效果。队列A包括接受单剂量抗GITR /PD-L1治疗的非手术候选人，随后接受SRS，然后恢复抗GITR /PD-L1，而队列B的手术候选人在术前随机分为新辅助抗GITR /PD-L1伴SRS(队列B1)或不伴SRS(队列B2)并维持抗GITR /PD-L1[33]。中位随访时间为20个月，队列B1的PFS和OS明显长于队列B2(中位PFS为11.7个月比2.0个月，中位OS为20.1个月比9.4个月，p≤0.001)。在队列A中，未接受手术的患者未显示出疗效。因此，新辅助SRS可能在复发性GBM患者中发挥作用。
5. 医院实践
在我们医院，对于新诊断的胶质母细胞瘤的特定病例，大分割被用作一线放射治疗的选择，以及复发时的补救选择。在新诊断为胶质母细胞瘤的患者中，在患者年龄较大和/或较虚弱的情况下，大分割优于标准常规分割;在这些情况下，我们首选的辅助放疗方案是15次分割40 Gy，与III期随机化文献相符。在特殊情况下，也可以考虑进一步降低至5次分割25 Gy。在我们的机构，我们倾向于使用5次分割治疗方案来治疗在初次手术后几周内出现肿瘤快速复发症状的患者。通常，这会导致严重的神经和功能障碍，再生长的速度预示着预后不良。这些患者不适合再切除，鉴于其预后差和症状性疾病负担，最大限度地缩短放疗方案允许快速提供消融放疗剂量。图1包含一个大分割辐射的示例平面图。
图1。GBM切除患者的大分割辅助放疗方案。容积电弧治疗(VMAT)光子计划治疗一名62岁患者，该患者在首次大体肿瘤切除约3周后出现左侧偏瘫，放射影像学发现GBM复发，治疗剂量为25 Gy，5次分割进行。红色表示总肿瘤体积(GTV)，紫色表示临床靶体积(CTV)，绿色表示计划靶体积(PTV)。所示为50%等剂量线。从左至右分别见轴位、矢状位和冠状位。放射外科治疗后，该患者完成了3个月的姑息性贝伐单抗治疗，并在初步诊断后7个月去世。
另一种我们使用大分割治疗的医疗情况是复发性疾病。由于目前没有前瞻性随机证据表明再程照射延长了总生存期，因此选择再程照射方案主要是基于实际考虑。与传统分割术相比，影响大分割术决策的因素包括:较差的整体表现状况、年龄较大、较小的靶体积、对相邻器官的可接受累积剂量、患者偏好和患者出行距离。在我们的机构，35 Gy的10次分割剂量通常用于治疗与原始辐射野重叠的复发性疾病，因为该方案得到了RTOG 1205的支持。如果复发疾病的范围太大，不能安全使用该方案，可以考虑将剂量轻微降低至30 Gy，10次分割进行。然而，如果复发疾病的体积有限，并且超出了先前的辐射范围，我们优先使用伽玛刀立体定向放射外科(SRS)、射波刀(CK)或瓦里安edge（速锋刀）等技术提供消融和大分割剂量的辐射。以前成功使用的方案范围从1次分割17-18 Gy到5次分割30 Gy(图2)。
图2。伽玛刀SRS治疗 1例切除术后GBM患者。伽玛刀SRS计划治疗一名57岁患者，该患者在完成大体全切除和60 Gy/30 fx放化疗2个月后出现无症状的多灶性GBM复发。鉴于其不可切除的性质，个别病变治疗 1次分割17-18 Gy。红色表示大体肿瘤体积(GTV)。如图所示为17gy等剂量线。从左至右分别见轴位、矢状位和冠状位。红线表示靶标。
6. 未来的发展方向
6.1. FLASH-RT（超高剂量率放疗）
随着技术的不断改进，HFRT的机会也在不断增加。超高剂量率放疗(FLASH-RT)是一种新兴的超高剂量率放疗技术，辐射速度为106 Gy/s。这使得缩小分割远远超出了我们目前的手段，例如在一次疗程中提供整个过程的RT。目前，大多数FLASH-RT研究都是在临床前动物模型上进行的，只有一项人体临床试验发表，证明了其治疗骨转移的可行性。这项技术令人兴奋的一个重要原因是“FLASH效应”，即与传统RT相比，FLASH-RT对正常组织的致病作用更小，同时保持相似的肿瘤控制率。在GBM中，考虑到患者年龄较大，预期生存期与治疗时间的不利比以及RT相关症状性放射性坏死的风险，这一点尤其有利。迄今为止，关于GBM的FLASH-RT研究主要涉及电子FLASH-RT，但也有正在进行的质子FLASH-RT实验工作。
Montayi - Gruel等人率先在原位胶质母细胞瘤小鼠模型中进行了FLASH-RT研究，全脑或半脑接受6 MeV电子束直线加速器以1.8 × 106 Gy/s的速度传递1-4次分割FLASH-RT。他们将结果与通过常规剂量率RT (CONV-RT)接受相同RT方案的对照组小鼠进行了比较，发现虽然FLASH-RT和CONV-RT在肿瘤生长和存活方面同样有效，但FLASH-RT在预防RT相关的学习和记忆神经认知变化方面的表现远远优于RT后1个月。与基线放疗前相比，接受10 Gy × 1次分割FLASH全脑照射的小鼠的神经认知功能没有显著变化，而在CONV -RT对照组中，神经认知功能明显下降。这些发现表明，FLASH-RT有望显著提高GBM的RT治疗率。
Konradsson等很快跟进了这项研究，他们在一项涉及免疫能力大鼠胶质母细胞瘤模型的随机研究中得出了类似的结果。68只大鼠分别接受8 Gy、12.5 Gy、15 Gy三次分割的CONV- RT或FLASH-RT治疗。FLASH-RT用10 MeV电子束直线加速器进行，平均剂量率≥70 Gy/s。在任何剂量水平下，CONV-RT和FLASH-RT的生存率没有差异，在8Gy × 3次分割队列中，这两种方式的肿瘤控制率也相似。然而，就急性RT相关皮肤反应而言，模式也相似。没有进行其他毒性评估，因此无法得出关于副作用的明确结论，但总体而言，FLASH-RT是一种很有前途的技术，在进一步优化和测试后，可能对胶质母细胞瘤的治疗产生重大影响。
6.2. 影像组学（Radiomics）
最近另一项具有潜在重大影响的值得注意的创新是影像组学。影像组学是指从医学影像中识别、提取和分析关键的定量特征。这些信息随后可用于各种应用，包括预测肿瘤表型或临床结果。最近在其他癌症中实施影像组学的研究取得了可喜的结果。例如，美国西北大学的一项研究提取并分析了1120例接受立体定向全身放疗(SBRT)的肺癌患者治疗前胸部CT扫描的影像学特征;由此，为每位患者生成个性化深度学习(DL)评分，然后用于确定个性化SBRT剂量，该剂量可预测2年治疗失败率为5%。这得到了外部验证，并增加了精准医学的能力，以提供量身定制的治疗，以获得最大的个人利益。
在胶质母细胞瘤中，由于影像组学与MRI相关，人们对影像组学也越来越感兴趣。WHO最近转向分子驱动分类，这意味着IDH野生型状态现在与GBM同义，这反过来又推动了寻求使用影像组学来帮助预测基于初始诊断MRI扫描的IDH状态的研究。来自中国的一项多中心研究从225例组织学证实的GBM患者的治疗前扫描中提取了1614个定量特征;值得注意的是，这是在WHO第5版分类之前，因此患者可能是突变型或野生型IDH。在构建的多个单区域和多区域影像组学模型中，包含8个影像组学特征和年龄的全区域模型预测IDH突变状态的准确率达到97%。这些影像组学特征包括有助于评估纹理的灰度共生矩阵(GLCM)对比度特征，以及T1对比增强后扫描强度值的均方根。像这样的影像组学研究的一个潜在应用是改善术前HFRT的患者选择，因为术前HFRT的局限性之一是可能缺乏组织确认。为了解决这个问题，正在进行的POBIG研究减少了肿瘤部分的剂量，以保留组织以供以后确认，这可能会限制HFRT的潜在肿瘤学益处，而NeoGLIOMA研究包含常规活检，这可能会延迟启动癌症定向治疗的时间。然而，有了高度精确的影像组学模型，我们可能能够提高仅基于诊断扫描的肿瘤分类能力。
我们机构最近的一项影像组学研究导致了HFRT的其他新应用。对31例初始治疗后经组织学证实复发的GBM患者进行分析，并将其术前多参数MRI与机器学习模型相结合，生成浸润指数的空间图，浸润指数定义为肿瘤浸润的概率，并叠加在肿瘤周围水肿上。总体而言，该模型预测早期复发部位的敏感性和特异性均达到90%。基于这些发现，我们的机构开展了一项前瞻性试点研究，将该模型用于术前MRI，以生成计划进行辅助放化疗的GBM患者的空间浸润图[43]。辐射是标准的60 Gy，分为30份，但每个模型预测复发风险最高的区域采用同步综合推量(SIB)方法治疗，达到75 Gy，30次分割。该研究的主要终点是无进展生存期，最终结果尚待确定，但这代表了HFRT在标准GBM治疗范式中的一种有希望的新可能性。
7. 结论
胶质母细胞瘤是一种预后不良的疾病。虽然传统的分割放疗是患者能够耐受的金标准，但在许多能力方面已经探索了大分割放射，并且目前是老年人和/或更虚弱的患者的首选放射方法。它也是局灶性复发的一种确定的选择，尽管到目前为止，没有研究表明它对生存有好处。随着技术的不断进步，基于有希望的临床前工作，大分割可能在胶质母细胞瘤患者的新辅助和辅助背景下发挥新的作用。将这些研究转化为临床试验将有助于提高我们对大分割治疗如何有益于这种具有挑战性的疾病的当代理解。
