【大家说】陈忠平教授&杨群英副主任医师为你导读“关联溶瘤免疫激活与胶质母细胞瘤患者生存结局的临床试验”

【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到中山大学肿瘤防治中心的陈忠平教授和杨群英副主任医师，为我们解读并分享最新发表在《Nature》上关于关联溶瘤免疫激活与胶质母细胞瘤患者生存结局的临床试验的研究成果。

一、研究概述

高级别胶质瘤（HGG）是一种起源于神经胶质的中枢神经系统肿瘤，具有高度恶性的形态学和遗传学特征。其中，胶质母细胞瘤（GBM）患者生存结局最差，在神经外科手术切除、放疗和化疗后仍可能迅速复发。包括复发性GBM（rGBM）在内的复发性HGG（rHGG）有着肿瘤进展迅速、生存期不超10个月的特点。虽然目前对HGG/GBM的遗传学、细胞组成和肿瘤进展的信息有很多了解，但这还没有转化为成功的治疗方法。传统的免疫疗法对rHGG/rGBM无效，原因可能是高度免疫抑制的肿瘤微环境导致浸润性抗肿瘤淋巴细胞缺失，因此这类肿瘤也被定义为“淋巴细胞耗竭型”肿瘤。对于rGBM和其他存在高度免疫抑制的实体瘤，我们需要找到使肿瘤微环境更有利于免疫疗法和免疫激活的治疗方案。

溶瘤病毒（Oncolytic viruses，OV）疗法是一种免疫疗法，由溶瘤病毒诱导的溶瘤作用可以改变肿瘤微环境，改善促炎途径，并通过病毒暴露和潜在的肿瘤抗原来激活原有的和新招募的免疫细胞。目前，多种溶瘤病毒已经在肿瘤领域中开始并持续进行测试，几项处于早期临床试验阶段的针对HGG的溶瘤病毒研究结果也已在近期的权威文献中发表。然而，接受溶瘤病毒治疗的rGBM的免疫学特征与治疗结果之间的关系还不清楚。

近日，一项临床试验报告了一种来源于I型单纯疱疹病毒（HSV1）的溶瘤病毒（oncolytic HSV，oHSV）——CAN-3110用于41例rHGG/rGBM患者的安全性数据。这是该疗法的首次人体I期临床试验（NCT03152318），相关结果于2023年10月18日发表在《Nature》（IF：64.8）上。

CAN-3110与其他临床oHSV不同，它保留了巢蛋白启动子转录的病毒神经毒力基因ICP 34.5。这种基因通常被排除在临床oHSV外，因为其会以未经修饰的病毒形式导致人体疾病。然而，研究人员假设，这种基因对于触发强大的促炎反应以攻击肿瘤来说可能是必要的。因此，他们设计了这种含有ICP34.5基因的oHSV1，同时对其进行基因“编程”，避免其攻击健康的脑细胞。

安全性数据显示，在41例患者中，2例发生了严重不良事件（包括需要入院治疗的癫痫发作），但并未发现CAN-3110的限制性毒性，以及ICP34.5诱导的HSV1脑炎/脑膜炎的临床或病理学证据，这提示所有测试剂量的CAN-3110用于人体是相对安全的。

随后，研究者检验了HSV1血清学或血清学转换是否可以预测患者的生存结局。41例患者中，有14例在CAN-3110治疗前血清HSV1阴性，其中4例在治疗后发生血清学转换。考虑到IDH突变对患者生存的影响以及IDH突变患者入组病例较少（n=4），研究者主要分析了IDH野生型rGBM患者（n=32）。结果发现，患者在治疗前（P=0.009）和治疗后（P=0.007）呈HSV1血清阳性，均与治疗后的生存期显著延长相关。在一项生存结果分析中，血清HSV1阳性患者的中位生存期为14.2个月（95%CI=9.5~15.7个月），而阴性患者仅为7.8 月（95%CI=3.0~∞个月）（P=0.007，似然比检验）。

研究者还发现，CAN-3110可以诱导肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）的增加，且与HSV1血清阳性（而非阴性）患者的生存期延长相关。定量分析显示，在大多数分析的肿瘤中，CD4+（P=0.00085）和CD8+（P=0.0034）细胞在CAN-3110治疗后显著增加；两种细胞增加最显著的区域靠近瘤周坏死区，可能是CAN-3110的细胞毒性所致。治疗后的CD4+和CD8+细胞增加与IDH野生型rGBM治疗后的生存结局显著相关，但仅限于HSV1血清学阳性患者（r=0.58，P=0.017 [CD8+]；r=0.57，P=0.026 [CD4+]）。

免疫浸润与oHSV持续性的关联方面，12/29的肿瘤在CAN-3110注射后数月（最长可达801天）仍有oHSV抗原。值得注意的是，1例多中心型GBM在原始注射病灶未进行抗原检测的情况下，未接受过注射的颞叶病灶在治疗8个月后呈HSV抗原阳性，这表明即使在起初未注射CAN-3110的肿瘤病灶中，也存在持续的病毒复制。

此外，在CAN-3110的持久存在与HSV1血清学状态的关联方面，oHSV的持久存在与治疗前/后缺乏HSV1血清阳性呈显著相关。该发现提示，在接受治疗的rHGG/rGBM中，oHSV持续存在的原因可能是由于缺乏强大的抗HSV1免疫反应。结合前述发现——HSV1血清学阳性患者的生存期延长，这表明，患者生存结局的改善是以治疗病灶中CAN-3110的清除为特征的。

研究者还进一步调查了生存结局与肿瘤和/或外周血单核细胞（PBMC）中T细胞克隆型变化的关联性，并且试图确定肿瘤/PBMC T细胞克隆库在CAN-3110治疗后是否存在变化。结果表明，明确且一致的PMBC/TIL T细胞克隆库的变化可以提示CAN-3110治疗后的反应。

最后，研究者发现，肿瘤的免疫特征与患者的生存有关。在14例IDH野生型rGBM治疗前/后的配对冰冻肿瘤中，研究者调查了RNA转录组学特征。值得注意的是，与所有患者的样本分析结果相比，单独分析HSV1血清学阳性患者的样本时，治疗后免疫特征与患者生存结局之间的关联性更强。而且，HSV1血清学阳性患者的大多数免疫特征只有在CAN-3110治疗后才与生存结局相关。结合前述结果，这进一步表明，CAN-3110在HSV1血清学阳性患者中激发了具有高度炎性和免疫激活的肿瘤微环境，这种微环境可持续至HSV1抗原无法检出后的时间，并与治疗后的生存显著相关，但与治疗前的肿瘤免疫状态无关。

综上，这项人体研究证实，即使在免疫抑制的肿瘤微环境中，瘤内oHSV注射治疗也能增强抗癌免疫反应，特别是在与注射病毒具有类似血清学特征的个体当中。对于其他免疫治疗无效的癌症，本研究为这种溶瘤病毒疗法的应用奠定了生物学基础。

+ + + + + + + + + + +

文章来源

Ling AL, Solomon IH, Landivar AM, et al. Clinical trial links oncolytic immunoactivation to survival in glioblastoma. Nature. 2023;623(7985):157-166. doi:10.1038/s41586-023-06623-2

二、作者自述

通讯作者、美国布列根和妇女医院神经科学研究院联合院长兼神经外科主任、哈佛医学院神经外科“哈维·库欣”教授E. Antonio Chiocca博士表示，“GBM具有侵袭性的部分原因是瘤周的免疫抑制因素，这些因素会阻止免疫系统进入和攻击肿瘤，进而使得肿瘤生长。这项研究表明，通过我们设计的CAN-3110病毒，我们可以重塑这片‘免疫沙漠’，使其变成一种促炎环境。”

“我们已经证明，CAN-3110的单时间点给药足以激活免疫抗癌程序，并且我们首次将这种免疫激活与患者生存结局联系起来，”Chiocca博士补充道，“在‘突破癌症（Breakthrough Cancer）’慈善基金会的支持下，我们现在正在对患者进行多时间点的CAN-3110注射，在4个月的时间内纵向治疗GBM，并对接受治疗的肿瘤进行采样，以确保维持这些免疫激活程序的有效性。”

展望未来，Chiocca博士表示，“几乎没有任何一种GBM免疫疗法能够增加针对这种肿瘤的免疫浸润，但我们的病毒却激发了非常活跃的免疫反应，带来杀伤肿瘤的T细胞浸润。这在GBM中是很难做到的，所以我们的研究结果非常令人兴奋，为我们带来了下一步进展的希望。”

三、陈忠平教授&杨群英副主任医师的权威解读

总体而言，这项试验在41例HGG患者中证明了CAN-3110的安全性。最严重的不良事件是癫痫发作（2例）。值得注意的是，存在HSV1病毒抗体的GBM患者（66%）的总生存期是14.2个月。在这些患者中，研究者观察到了肿瘤微环境中与免疫激活相关的几个变化标志。他们假设，HSV1抗体的存在会导致针对病毒的快速免疫反应，从而为肿瘤带来更多免疫细胞，增加肿瘤微环境的炎症水平。

CAN-3110治疗后，研究者还观察到了T细胞库的多样性增加，这表明该病毒诱导了广泛的免疫反应，可能是通过清除肿瘤细胞并导致癌症抗原释放来实现的。治疗后的免疫学变化也被证明与生存期延长有关。

类似这样的研究显示出了基因疗法在难治性疾病中的应用前景。这项研究的多学科方法使其有别于同一领域的其他研究，有助于研究人员迅速推进新疗法，并突破这一新的前沿技术和临床界限。

专家介绍

陈忠平教授

中山大学肿瘤防治中心

主任医师、教授、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心神经外科创科主任，胶质瘤单病种首席专家

中国名医百强榜“脑胶质瘤手术Top 10医生”

王忠诚神经外科医师奖（2006年学术奖）

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会（第一、二、五届）主任委员

中华医学会神经外科分会神经肿瘤专业委员会第一届委员

中国医师协会神经外科医师分会神经肿瘤专业委员会第一届委员

广东省/广州抗癌协会神经肿瘤专业委员会第一届主任委员

广东省神经外科学会第七、届八副主任委员

《Glioma》主编

杨群英副主任医师

中山大学肿瘤防治中心

医学博士，副主任医师，硕士生导师

中山大学附属肿瘤医院神经外科/神经肿瘤科主诊教授，胶质瘤单病种专家组核心成员

新疆医科大学附属肿瘤医院神经外科名誉科室主任

点击二维码即可查看

Nature原文PDF

声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、AiBrain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。

投稿邮箱：NAOYIHUI@163.com

未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。