《Strahlentherapie und Onkologie》杂志 2023 年11月21日在线发表意大利Miulli General Regional Hospital, Acquaviva delle Fonti-Bari的Fabiana Gregucci , Fiorella Cristina Di Guglielmo , Alessia Surgo等撰写的《放射外科或立体定向分割放疗再程放疗联合瑞格菲尼治疗复发性胶质母细胞瘤。Reirradiation with radiosurgery or stereotactic fractionated radiotherapy in association with regorafenib in recurrent glioblastoma》(doi: 10.1007/s00066-023-02172-9. )。

目的:

尚未建立复发性胶质母细胞瘤(GBM)的标准治疗方法。在这种情况下，本研究的目的是评估放射外科或分割立体定向放疗(SRS/FSRT)联合瑞格非尼的再程放疗(re-RT)的安全性和有效性。

胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是成人最常见的脑肿瘤，其特点是预后差，诊断后的中位总生存期(OS)为12-18个月。治疗的里程碑是基于最大限度的安全手术切除，然后辅助放化疗(60 Gy/30次分割)，并伴随和辅助替莫唑胺(TMZ)。尽管肿瘤治疗有所改善，但高且相对较快的复发率仍然是一个关键问题，它与高死亡率有关。无进展生存期(PFS)约为6.8个月，复发后的中位OS为5-24个月。一些研究调查了不同的治疗方法来增加PFS，包括手术、再程放疗(re-RT)、第二/第三线全身治疗或它们的联合。虽然大多数疾病复发患者适合接受最佳支持治疗，但在表现状态良好的患者中，在缺乏具体证据的情况下，应提倡并仔细讨论第二次积极干预的机会。在选定的患者中(年轻、运动状态良好、复发时间较长、疾病范围有限)，再次手术是首选的局部治疗方法，可能提供生存优势，证实了局部控制的优先性。然而，需要考虑相关的高并发症发生率(发病率高达70%，死亡率11%)。在系统治疗方面，历史上，单独洛莫司汀是二线治疗的标志。迄今为止，靶向治疗(如贝伐单抗和瑞格菲尼)的引入扩大了这种临床情况下的治疗方案，据报道总生存期为5-8个月。自2019年以来，在意大利，基于REGOMA II期试验的结果，瑞格菲尼（regafenib）已被批准用于治疗复发性GBM。该药物的可用性为探索临床日常实践中联合方法的效果提供了可能性。随着放射治疗(RT)技术的进步，再程放疗（re-RT）可能被认为是GBM复发的治疗方式之一。当分割立体定向放疗(FSRT)和放射外科(SRS)以单次或大分割提供高消融辐射剂量时，与标准放疗方案相比，放射生物学优势可能存在于放射耐药和复发肿瘤中。此外，精确的剂量递送减少了副作用的风险，保留危及器官。

在继发性脑转移瘤中，SRS/SFRT作为手术的替代是标准的;复发性GBM的假设是将SRS与化疗相结合以改善预后。已经进行了几项回顾性研究来证明SRS/FSRT的安全性和有效性，但遗憾的是，文献中没有数据支持将其与瑞非尼联合使用。因此，基于上述背景，本研究旨在评估SRS/FSRT联合瑞格菲尼对复发性GBM患者进行再程放疗（re-RT）的安全性和可行性。

方法:

组织学或影像学诊断为复发性GBM并接受SRS/FSRT和瑞格菲尼作为二线全身治疗的患者纳入分析。

在这项回顾性研究中，对一线接受SRS/FSRT +瑞格菲尼再程放疗后组织学或影像学诊断为复发性GBM的患者进行评估。纳入标准如下:18岁以上;Karnofsky一般表现状态(KPS)大于70;充分的骨髓、肾脏和肝脏功能。第一个终点是安全性(急性和晚期毒性)，而OS和PFS是次要终点。专家医师根据以前的RT特征、复发大小、病变数目和OAR邻近度逐个病例评估re-RT的剂量和分割。为了进行SRS/FSRT，患者接受了最近发表的模拟程序。

对于轮廓勾画，与MRI的协同配准是强制性的。在增强T1加权序列MRI上确定肿瘤总体积(GTV)，等于临床靶体积(CTV)。在GTV上各向同性添加1mm的各向同性外扩，得到计划目标体积(PTV)。根据线性二次模型，对OAR的累积剂量进行了评估，确保2 Gy分割的等效均匀剂量(EQD2)总和低于100-120 Gy。用两个或多个共面或非共面部分圆弧生成具有平坦无滤波器射束的体积调制圆弧治疗(VMAT)方案。瑞格菲尼（regorafenib）的处方剂量为160mg (40mg 4片)，每天服用一次，持续3周，随后所有患者停药1周。瑞格菲尼（regorafenib）的周期是计划的，直到有证据表明疾病进展或出现不可接受的毒性(根据CTCAE 4级)。Re-RT在瑞格菲尼（regorafenib）开始前，或在第一和第二周期之间，或在瑞格菲尼（regorafenib）其他周期的休息周内给予，并伴有目的。血清化学和血液学指标在前两个周期每周评估一次，然后每月评估一次。随访期间，术后1-2个月进行临床检查及脑MRI检查，术后每2-3个月进行一次复查。在每次访问时，根据国家癌症研究所共同毒性标准(NCI-CTCAE version 5.0)登记神经系统状况和副作用。在没有进展性疾病的情况下，不良神经事件被认为是治疗的后果。采用RANO反应标准评估MRI对照的疾病状态。如果病情进展，患者接受第三次再程放射治疗和/或第三次全身治疗(如果有指示)，或最佳支持治疗。所有患者都同意治疗，并从参与研究的每个人那里获得了知情同意书。

结果:

2020年1月至2022年12月，对21例患者进行评估。从初始/辅助放疗到疾病复发的中位时间为8个月(范围5-20)。重新放射治疗的中位剂量为24 Gy(范围18-36 Gy)，中位剂量为5次分割(范围1-6)。瑞格菲尼治疗的中位持续时间为12周(范围3-26周)。在开始瑞格菲尼治疗前或化疗期间停止瑞格菲尼治疗的一周内给予Re-RT。复发后的中位和6个月总生存期(OS)分别为8.4个月(95%可信区间[CI] 6.9-12.7个月)和75% (95% CI 50.9-89.1%)。复发后的中位无进展生存期(PFS)为6个月(95% CI 3.7-8.5个月)。最常见的副作用是虚弱，10例患者(8例2级，2例3级)，手足皮肤反应(2例3级，3例2级)。不良事件导致2例永久停药，5/21例(23.8%)患者减量。1例患者在再干预和瑞格菲尼治疗期间出现手术伤口裂开，另1例患者报告肠穿孔，需要住院治疗。

从2020年1月到2022年12月，21例复发性GBM患者接受瑞格菲尼(作为二线化疗)联合re-RT进行评估。表1报告了研究人群的临床特征。在诊断时的治疗方面，11例(52%)患者接受了完全切除，8例(48%)患者接受了次全切除，2例(10%)患者只接受了活检。复发前，所有患者均接受伴TMZ的放化疗:14例(67%)接受常规分割放疗，剂量为60 Gy，30次分割;7例(33%)接受大分割放疗，剂量为40.05 Gy，15次分割。10例单独行次全切除或活检的患者和1例预后不良的患者同时对残留病变/手术瘤腔进行了整合推量(SIB)，其中5例患者的总剂量为70-80 Gy，30次分割，6例患者的总剂量为48-52.5 Gy，15次分割。从初次放疗到疾病复发的中位时间间隔为8个月(范围5-20)。通过SRS/SFRT进行的Re-RT中位剂量为24 Gy(范围18-36 Gy)，中位分割数为5次(范围1-6)。中位BED10(生物效应剂量10 Gy)为37.5 Gy，范围为28-81.6 Gy。中位PTV为17cc(范围0.1-73.9 cc)。瑞格菲尼治疗的中位持续时间为12周(范围3-26周)。9例患者在开始瑞格菲尼治疗前，5例和7例患者分别在第一和第二周期之间休息的一周以及在瑞格菲尼其他周期期间休息的一周，接受re-RT。研究人群的治疗特点总结于表2。

关于毒性，没有急性或晚期神经系统副作用超过2级的报道。未发现放射性坏死病例。所有病例均给予预防性类固醇治疗。1例患者在再干预和瑞格菲尼治疗期间(术后40天)出现手术伤口裂开，另1例患者报告肠穿孔，需要住院治疗。最常见的副作用是虚弱，10例(2级8例，3级2例)，手足皮肤反应(3级2例，2级3例)，1级血液毒性(血小板减少)2例。1例患者表现为2级高血压。报告4级高氨血症1例。治疗期间发生1例5级毒性(脓毒事件)。不良事件导致2例永久停药(9.5%;1例肠道穿孔，1例血氨升高)，5/21例(23.8%)患者根据瑞非尼指南减少剂量。从诊断开始的中位随访时间为34个月(17-47个月)，7例患者(33%)存活:4例病情稳定，3例病情进展。在14例死亡患者(67%)中，12例(86%)死于疾病进展，2例(14%)死于其他原因（1例脓毒症事件，1例车祸）。诊断后的中位OS为19.6个月(95%可信区间[CI] 16-28个月);1年和2年的OS分别为90.5% (95% CI 67-97.5%)和33.2% (95% CI 12.7-56%)(图1)。复发的中位OS为8.4个月(95% CI 6.9-12.7个月);6个月和1年OS分别为75% (95% CI 50.9-89.1%)和29% (95% CI 10.2-51.7%)。复发后的中位PFS为6个月(95% CI 3.7-8.5个月)。OS和PFS Kaplan-Meyer生存曲线如图2所示。

OS和PFS的预后因素

影响PFS和OS的单因素和多因素预后因素分析分别显示在表3和表4中。PFS方面，复发时PTV体积和初始RT到复发时间作为疾病控制的预后因素有统计学意义的趋势。在OS方面，大分割辅助放疗、SIB放疗、复发与再程放疗间隔时间作为生存预后因素有统计学意义的趋势。

讨论：

据我们所知，这项研究的数据在世界范围内首次表明，瑞格菲尼（regorafenib）联合再程放疗治疗复发性GBM的安全性和有效性。对于这些患者，目前还没有任何一种治疗方法在疗效上有如此的优势，可以作为标准治疗，因此，可能会进行手术、再程照射或二线全身治疗等几种选择。尽管文献中缺乏可靠的数据，但SRT以无创方式提供高消融辐射剂量，可能是救助性手术的有效替代方案，可改善局部疾病控制并随后提高生存率。先前的研究表明，与观察相比，SRT的生存期延长了8个月。在64例再次接受SRT治疗的复发性GBM患者中，Kondziolka等描述了自初次诊断以来的中位生存期为30个月，而其他分析发现，复发性复发性GBM患者在补救性SRT后的中位生存期为8至12.5个月。

在单独的全身治疗方面，II期随机REGOMA试验比较了瑞格菲尼和洛莫司汀对复发性GBM的治疗，结果显示中位生存期分别为7.4个月和5.6个月。这些结果使得瑞格菲尼在意大利被批准作为复发性高级别胶质瘤的二线化疗药物。关于化疗与SRT的关联，数据的需求非常迫切。Conti等发表了23例复发性GBM患者TMZ联合补救性SRT的疗效:11例患者单独接受SRT治疗，12例患者接受SRT加TMZ治疗(5mg/m2/天，每28天21天)。联合组的中位OS和PFS明显更好(12个月vs. 7个月，p<0.01;7月vs. 4月，p= 0.01)。SRT -贝伐单抗相关性也观察到类似的结果(中位生存期:8.6 vs. 5.7个月)[38]。最近的随机试验集中在有或没有贝伐单抗的再程放疗(10次35 Gy)上，结果显示联合组的中位OS相当，但PFS有所改善(7.1个月vs. 3.8个月)[39]。在我们之前的研究中，26例患者接受了再程放疗加化疗(替莫唑胺、替莫司汀、瑞格菲尼)，中位OS为12个月。意大利在90名再程放疗患者中进行的II期试验报道复发性GBM的中位OS为14个月。然而，在本试验中，只有53%的患者接受了化疗，只有17例患者接受了SRT，其中只有11例患者接受了化疗(洛莫司汀、甲基苄肼、替莫唑胺)。考虑到GBM的生物学特性，基于立体定向放疗的放射生物学疗效和瑞格菲尼的作用机制，假设它们的关联协同效应应该是很强的，需要在这种情况下进行仔细的研究。

从放射生物学的角度来看，与传统放射治疗相比，单次或少量高剂量辐射(放射外科或立体定向放射治疗)可能实现更大的生物细胞杀伤。其作用机制部分未知，但可能是由于多因素的组织损伤:一方面DNA双链断裂，导致细胞凋亡，另一方面血管损伤，导致缺血性细胞死亡。胶质母细胞瘤是一种以血管化富集为特征的肿瘤，由VEGF等促血管生成细胞因子的表达维持。临床前研究表明，瑞格菲尼选择性阻断VEFG活性和抑制血管形成的能力是瑞格菲尼疗效的优势之一，这一生物学特性可以被SRS收敛和刺激，主要考虑到瑞非尼的抗VEGF作用可以抑制假性进展或re-RT后放射性坏死的发展（this biological feature could be convergent and stimulated by SRS, mostly considering that the anti-VEGFeffect of regorafenib can suppress pseudoprogression or the development of radionecrosis after re-RT.）。回顾性分析的目的是评价瑞格菲尼加再程照射的安全性和有效性。

目前的临床数据很有趣。首先，尽管样本量小，但通过SRT或SFRT在瑞格菲尼中添加再程放疗（re-RT）是安全的。副作用与REGOMA试验中报道的相似:REGOMA中最常见的3级或4级不良事件是虚弱、手足皮肤反应、脂肪酶升高和血胆红素升高，而在当前人群中最常见的副作用是虚弱和手足皮肤反应。2例因副作用中断化疗。在结果方面，通过在瑞格菲尼中加入再程放疗（re-RT）延长了PFS:在REGOMA试验中，中位PFS为2个月，6个月PFS为16.9%，而在本分析中，中位PFS为6个月，6个月PFS为50%。中位总生存期和1年OS相似，分别为8个月和38%。对预后因素的分析显示，三个变量(辅助大分割RT、SIB-RT、复发与再程RT之间的时间间隔)与OS相关，提示辅助大分割RT、SIB-RT、诊断复发与再程RT之间的时间间隔<4周，可能会提高生存率[The analysis for prognostic factors showed that three variables (adjuvant hypofractionated RT, SIB RT, time between recurrence and re-RT) could be related to OS, suggesting that adjuvant hypofractionated RT, SIB, and a time interval between recurrence diagnosis and re-RT < 4 weeks might improve survival.]。

复发时的疾病体积和初始放疗到复发的时间间隔>8个月与PFS呈相关趋势，提示在复发体积小于20cc时尽早进行再程放疗可以加强局部疾病控制。然而，考虑到小样本量不允许进行准确的统计分析，这些数据应该仔细评估。

结论:

对于复发性GBM, SRT/FSRT联合瑞格菲尼是一种安全的治疗方法。前瞻性试验是必要的。

在复发性GBM患者中，有限的数据支持标准治疗。目前的分析表明，在与瑞格菲尼相关的表现良好的选定患者中，可以提供少量高消融剂量的再程放疗（re-RT）。

尽管本分析存在局限性(回顾性分析、小样本量、相对于瑞格菲尼没有标准化的再程放疗时间)，但副作用数据显示瑞格菲尼与再程放疗联合使用的安全性。此外，在PFS和OS方面的令人鼓舞的结果应该引发进一步的前瞻性研究，以更大的系列来确定在复发性GBM中再程放疗联合瑞格菲尼(re-RT + reorafenib)的作用。