近日，四川大学华西医院神经外科方芳教授研究团队在神经医学期刊《Journal of Neurosurgery》发表了题为《Association of persistent postoperative hyperglycemia with mortality after elective craniotomy》的研究论文。
第一作者：何佳凌1
通讯作者：方芳1
其他作者：张瑜2，贾禄3，成欣1，田一昕1，郝鹏飞3，李天贵5，肖杨春4，彭丽媛3，冯昱宁4，邓海东4，王鹏1，Weelic Chong6，海阳7，陈侣林4，游潮1
作者单位：1四川大学华西医院神经外科，2成都大学附属医院循证医学中心，3山西省人民医院神经外科，4成都大学附属医院神经外科，5四川成都龙泉医院神经外科，6托马斯杰弗逊大学肿瘤科，7托马斯杰弗逊大学西德尼·坎摩尔医学院
He, J., Zhang, Y., Jia, L., Cheng, X., Tian, Y., Hao, P., Li, T., Xiao, Y., Peng, L., Feng, Y., Deng, H., Wang, P., Chong, W., Hai, Y., Chen, L., You, C., & Fang, F. (2023). Association of persistent postoperative hyperglycemia with mortality after elective craniotomy. Journal of Neurosurgery (published online ahead of print 2023). https://doi.org/10.3171/2023.7.JNS23777
摘要
目的
本研究的目的是探索进行择期开颅手术的患者，术后持续性高血糖和死亡率之间的联系。
方法
本项回顾性队列研究纳入了来自四川大学华西医院自2011年1月至2021年3月期间，接受择期开颅手术的患者。我们收集了纳入研究分析的患者开颅手术后7天内的每天血糖峰值。正常血糖，轻度，中度以及重度高血糖分别定义为血糖值≤6.1mmol/L、6.1<血糖值≤7.8mmol/L、7.8<血糖值≤10.0mmol/L、和血糖值>10.0mmol/L。术后持续性高血糖定义为连续两次及以上血清葡萄糖水平为轻度、中度或重度高血糖。
结果
本研究共纳入14907例择期开颅手术患者。通过多因素分析，与正常血糖的患者相比，中度（调整后OR 3.76，95%CI 2.68–5.27）和重度（调整后OR 3.82，95%CI 2.54–5.76）持续性高血糖与术后30天死亡率的增加具有相关性，但是轻度高血糖并没有发现这种联系（调整后OR 1.32，95%CI 0.93–1.88）。值得注意的是，无论患者是否有术前高血糖，这些联系依然存在。除此之外，中重度高血糖和糖尿病之间不存在交互作用（交互p=0.65）。当将开颅手术患者术后7天内的最高血糖值作为连续变量，血糖每增加1mmol/L，30天死亡风险增加17%（调整后OR 1.17，95%CI 1.14–1.21）。当预测术后死亡风险时，术后血糖（曲线下面积AUC=0.78）要优于术前血糖（AUC=0.65，p<0.001）。而且中重度高血糖还会增加深静脉血栓（调整后OR 3.20，95%CI 2.31–4.42），肺炎（调整后OR 2.77，95%CI 2.40–3.21），心肌梗死（调整后OR 4.38，95%CI 3.41–5.61），和住院时间延长（调整后OR 1.43，95%CI 1.29–1.59）的风险。
结论
对于进行择期开颅手术的患者，与术后正常血糖相比，术后中重度持续性高血糖均会增加死亡风险，无论是否伴随有术前高血糖。
引言
持续性高血糖的定义和分类
结果
人口统计学和临床特征结果
经过严格的筛选标准，本研究共纳入了14907例择期开颅手术患者进行最终的数据分析。其中，持续性轻度高血糖有4506例（30.2%），持续性中度高血糖有1965例（13.2%），持续性重度高血糖有1224例（8.2%）。整个研究人群的平均年龄为50岁，女性占比为55.3%。正常血糖、轻度、中度和重度高血糖患者中分别有3.5%、3.9%、10.6%和46.0%的患者有糖尿病（p<0.001）。而且，与血糖正常的患者相比，轻度、中度和重度高血糖患者合并高血压、慢性肝病或冠心病的比例也更高。整个研究人群的30天的术后死亡率为2.0%（n=294）。
术后血糖和30天死亡率之间的限制性立方样条图
主要研究结果
表2呈现了术后持续血糖状态与30天死亡率之间的联系。在多因素logistic回归分析中，调整了年龄、性别、糖尿病、ASA（美国麻醉师协会）分级、CCI（查尔森合并症指数）、主要诊断、术前淋巴细胞计数、术前白细胞计数、手术时长、术中失血量、围手术期胰岛素使用、围手术期激素使用、以及输血这些混杂因素之后，与正常血糖的患者相比，中度（调整后OR 3.76，95%CI 2.68–5.27）和重度（调整后OR 3.82，95%CI 2.54–5.76）持续性高血糖病人的术后30天的死亡率均增加。而且，中度或重度持续性高血糖与30天死亡率之间的E值分别为7.0和7.1，所以未调整的混杂因素较难改变这些联系。该回归模型具有较好的区分度（C指数=0.84），同时，通过计算方差膨胀因子VIF判断变量之间是否存在共线性，算出所有变量VIF值均小于5，均值为1.57，所以不存在共线性。此外，仅在术前正常血糖的患者中（血糖值≤6.1mmol/L），与术后正常血糖的患者相比，轻度（调整后OR 1.94，95%CI 1.21–3.11），中度（调整后OR 3.96，95%CI 2.37–6.61）和重度（调整后OR 4.36，95%CI 2.30–8.25）术后持续性高血糖病人的30天的死亡率均增加。当术后前7天内的峰值血糖作为连续变量分析时，其每增加1mmol/L，30天死亡风险增加17%（调整后OR 1.17，95%CI 1.14–1.21）。
敏感性分析：不同的回归模型结果
敏感性分析：空腹血糖和非空腹血糖
我们分别根据患者空腹血糖值和非空腹血糖值定义了术后持续性高血糖，发现中重度高血糖和死亡率之间的联系依然存在。
定量分析
图2箱线图同样显示，对于手术后30天内死亡的患者，术后每日血糖水平总体高于非死亡患者（p<0.001）。
接受者操作特性（ROC）曲线
图3ROC曲线显示，术前血糖水平和术后血糖水平预测30天死亡率的ROC曲线下面积分别为0.65和0.78，并且术后高血糖能够更好地预测死亡风险（p<0.001）。
亚组分析
图4展示了对于手术后30天死亡率，术后持续血糖状态（正常血糖 vs 中重度高血糖）和不同变量之间的交互作用。结果表明未存在有统计学意义的相互作用（交互p均>0.01）。值得注意的是，中重度高血糖增加30天死亡风险只见于非糖尿病患者（调整后OR 3.61，95%CI 2.58–5.04），在糖尿病患者中这种联系不显著（调整后OR 2.73，95%CI 0.80–9.37），但是糖尿病和中重度高血糖之间并不存在交互作用（交互p=0.65），说明患者是否患有糖尿病，并不影响中重度高血糖和死亡率之间的联系，造成这种结果的出现可能是因为糖尿病患者的样本量较少。
此外，无论患者是否有术前高血糖，或者使用围手术期激素，中重度高血糖均会增加术后死亡风险。
生存曲线及生存分析
Kaplan-Meier生存曲线显示，术后高血糖严重程度与一年内的死亡风险呈正相关（图3）。调整混杂因素后，Cox回归模型得出，与正常血糖的患者相比，轻度高血糖患者1年死亡率的调整后HR为1.11（95%CI 0.97–1.27），中度高血糖调整后HR为1.46（95%CI 1.23–1.72），重度高血糖调整后HR为1.75（95%CI 1.43–2.16）。
术后中重度高血糖和不良预后之间的联系
结论
本研究具有重大临床意义，为择期开颅手术患者的术后血糖管理提供重要的理论依据。已经有大量证据表明在许多大型外科手术中，术后高血糖与患者的预后有一定的相关性。但是对于择期开颅手术患者，术后高血糖和患者预后的联系知之甚少。本研究通过纳入大量择期开颅手术患者，通过准确细致的统计分析，发现30天死亡风险增加与持续随机血糖水平>7.8mmol/L相关，该水平低于指南中推荐的治疗阈值10.0mmol/L，这一结果为未来的临床研究提供了血糖控制范围设定的参考依据。同时，本研究强调了神经外科医生需要提高开颅术后发生高血糖的风险意识。
第一作者简介
何佳凌
四川大学华西医院神经外科
医学硕士，主要研究方向为神经外科手术围手术期血糖影响
以第一作者在Journal of Neurosurgery、Journal of Neurosurgical Anesthesiology等杂志发表SCI论文7篇
研究生期间获得学业一等奖学金，曾多次参加全国互联网+项目，以及大学生创新创业训练项目，并获得奖项
共同第一作者简介
张瑜 博士
成都大学附属医院循证医学中心
成都大学附属医院循证医学中心副主任，医学博士，美国匹兹堡大学医学中心访问学者
近5年以第一或通讯作者发表SCI论著20多篇，其中中科院一区13篇，ESI高被引2篇；代表作发表在BMJ、Critic care、Diabetes care、Stroke、Neurosurgery、Journal of Neurosurgery等高水平期刊
主持国家自然科学基金面上项目一项，省级课题两项
贾禄 主任医师
山西省人民医院神经外科
医学博士，博士后，毕业于四川大学华西医学中心，硕士研究生导师，主任医师
山西省人民医院和平院区神经外科兼外科重症医学科主任
任山西省医师协会创伤外科医师分会副主任委员；海峡两岸医药卫生交流协会神经外科专业委员会委员
在国内外专业刊物发表论文30余篇，其中SCI收录20篇，作为第一作者及主要参与作者研究成果分别发表在N ENGL J MED、BMJ、Stroke、JNS、Neurosurgery等世界医学及神经外科领域顶级期刊
通讯作者简介
方芳 主任医师
四川大学华西医院神经外科
主任医师，教授，医学博士，博士研究生导师
四川省学术和技术带头人后备人选，四川省海外高层次留学人才
以第一/通讯作者在BMJ、JAMA internal medicine、Diabetes care、Stroke、Neurosurgery、Journal of Neurosurgery等高水平期刊发表论著30多篇
主持国家自然科学基金两项
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