胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最恶性的原发性肿瘤之一，尽管有多种治疗方法，包括手术，放疗和化疗，但由于治愈率低、复发率高、死亡率高，GBM的5年生存率低于10％。近年来，随着嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在治疗血液肿瘤方面的发展，其在GBM的临床前和临床治疗研究中也显示出抗肿瘤效率。
目前，国内外都在积极开展CAR-T细胞疗法治疗的临床试验和前瞻研究，具有良好的治疗前景。对于CAR-T细胞疗法来说，治疗靶点的选择对于安全性和可行性是非常重要的。本文将对其常见靶点进行梳理总结，帮助大家更好认识CAR-T细胞疗法。
IL-13受体亚单位alpha-2（IL13Ra2）是CAR-T细胞疗法用于治疗GBM的第一个靶点。IL-13Rα2在约76%的GBM肿瘤细胞中高表达，但在正常脑细胞中很少表达，这使其成为一个高度选择性的免疫治疗合适靶点。
第一个靶向IL13Ra2的CAR于2004年开发，它由一个细胞外改变的IL13结构域组成，该结构域与免疫球蛋白跨膜结构域和一个CD3 zeta胞内部分相连。其后的第二代CARs包括了共刺激4-1BB结构域，其表现优于第一代CARs。进一步的改进，如在CAR-T细胞中添加激活诱导的IL-15表达，可使CAR-T细胞增殖、细胞因子产生以及持续性增加。第一个评估IL13Ra2特异性CAR-T的人体内临床试验于2015年完成，共招募了三名复发性GBM患者。
总体而言，这些患者的治疗耐受性良好，仅出现暂时性脑炎症事件，表明T细胞产物的耐受性良好。值得注意的是，在一名患者中报告了CAR-T治疗后肿瘤IL13Ra2表达的降低，表明治疗驱动的抗原丢失。
B7同源物3（B7-H3）是一种I型跨膜蛋白，在76%的GBM中过表达。在裸鼠体内使用已建立的人脑胶质瘤细胞系，瘤内注射B7-H3特异性CAR-T细胞，可产生不依赖于应用共刺激域的持久反应。
最近，B7-H3已经成功地应用于B7-H3-CD70串联双靶点CAR-T细胞。与单个靶向CD70或B7-H3相比，双靶点CAR-T细胞治疗观察到临床前存活率的提高。
一系列研究表明B7-H3可以作为胶质母细胞瘤CAR-T疗法的有希望的治疗靶标。B7-H3特异性CAR-T细胞在体外对GBM细胞具有明显的细胞毒性作用，并在GBM模型中有显著更长的中位生存期，且显着诱导肿瘤消退。
目前苏州大学附属独墅湖医院黄煜伦教授正在开展一项“通用型B7H3 CAR-γδT细胞治疗复发恶性脑胶质瘤患者的临床试验”，脑医咨询平台目前也在积极推进患者招募工作，有意向的患者可线上提交病例资料参与初步评估申请入组治疗。
表皮生长因子受体变体Ⅲ（EGFRvlll）大约在30%的GBM患者中有显著表达，而且EGFRvIII是最常见的突变形式。EGFRvIII通过非受体依赖性的自身磷酸化和酪氨酸激酶活性，建立信号通路调控网络，在调控GBM的生长、转移和血管生成方面起着重要作用。
2017年，宾夕法尼亚大学Donald M. O''Rourke医学博士及其同事开展了一项使用EGFRvIII靶向CAR-T的人体研究，共有十名患者接受CAR-T细胞的单次外周注射。该研究显示CART-EGFRvIII细胞具有患者可接受的安全性，跨越了血脑屏障、浸润了肿瘤并引起了免疫应答，导致GBM细胞中EGFRvIII肿瘤抗原的减少。
人类表皮生长因子受体2（Her2）在大约80%的GBM患者中表达。Her2特异性CAR-T细胞在几种肿瘤模型中表现出临床前疗效，被证明可有效靶向Her2阳性胶质瘤细胞和胶质瘤干细胞，并导致GBM异种移植物的退化。
在GBM的治疗中，使用来源于病毒特异性T细胞（VST）的HER2特异性CAR-T细胞进行的1期剂量递增研究显示，17名患者具有良好耐受性，且无剂量限制毒性作用。然而，HER2-VST CARs在外周血中并未扩增，临床疗效有限，平均OS为11.1个月。
随着联合疗法和CAR-T细胞疗法本身的发展，相信CAR-T细胞疗法也能帮助更多脑胶质瘤患者获得更好的生存获益，也期待更多的研究者投入到新技术的研发中。
目前，脑医咨询平台目前也在协助黄教授积极推进患者招募工作，为更好帮助脑胶质瘤患者进行线上初筛、预筛，符合条件的复发脑胶质母细胞瘤患者，请扫下方二维码提交病历资料报名。
如想详细了解临床招募的病友，请添加/致电招募助手：13062815932（微信同号）
