《Cureus》杂志 2023 年8月 31日在线发表美国Stanford University School of Medicine的David J Park  , Amit R Persad , Kelly H Yoo ,等撰写的《立体定向放射外科治疗复发性胶质母细胞瘤的增强卫星结节:来自单中心的罕见病例系列。Stereotactic Radiosurgery for Contrast-Enhancing Satellite Nodules in Recurrent Glioblastoma: A Rare Case Series From a Single Institution》（doi: 10.7759/cureus.44455.）。

简介

胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的成人恶性脑肿瘤，并且总是致命的。GBM的标准治疗包括尽可能切除，然后根据Stupp的方案进行放化疗。我们经常使用立体定向放射外科(SRS)进行对T1 MRI扫描对比增强靶的小(体积≤1cc)结节性复发性GBM的单次治疗。在本文中，我们旨在评估SRS对复发性GBM的对比增强卫星结节患者的安全性和有效性。

方法

这项回顾性研究分析了2013年至2022年间在该研究所接受CyberKnife (Accuray Inc.， Sunnyvale, California) SRS治疗的5名患者的临床和影像学结果。

结果

96例GBM患者中，5例(男4例，女1例;中位年龄53岁)在MRI上有9个明显的新卫星病灶，与原发肿瘤瘤床分开。这9个病灶的治疗中位边缘剂量为20 Gy。3个月、6个月和12个月局部肿瘤控制率分别为77.8%、66.7%和26.7%。中位无进展生存期(PFS)为7个月，SRS治疗后中位总生存期为10个月，中位总生存期(OS)为35个月。有趣的是，唯一未显示影像学进展的病变与主要肿瘤的T2 -液体衰减反转恢复(FLAIR)信号分离。

结论

我们的SRS治疗复发性GBM卫星病变的结果与现有的研究结果一致。然而，在一个独特的病例中，与原发肿瘤的T2-FLAIR信号不同的卫星结节，通过扩大靶体积治疗，显示出有希望的控制，直到患者死亡。鉴于“多中心”GBM病变的有限策略，这一观察结果提示了潜在的研究途径。

引言

胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的原发性恶性脑肿瘤，在成人中总是致命的。根据更新的2021年WHO指南，GBM术语仅用于异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型肿瘤[isocitrate dehydrogenase (IDH) wild-type tumors]。尽管采用多种治疗方法，包括手术、放疗和化疗，中位生存率仍然只有12-18个月。因此，需要创新方法来治疗这种疾病。

复发性GBM的一种潜在替代治疗方式是立体定向放射外科(SRS)，它提供了一种可能延长生存期的微创选择。然而，支持使用SRS治疗复发性GBM的证据尚无定论。一项关注SRS治疗GBM的回顾性国际多中心观察性研究显示，SRS治疗后的中位无进展生存期(PFS)为4个月，SRS治疗后的中位总生存期(OS)为8个月，初始诊断后为26个月。

SRS可能是局灶性复发的一个有吸引力的选择，特别是考虑到它的亚毫米精度和陡峭的剂量梯度。特别是，复发性GBM中与原发肿瘤分离的小的增强对比病变(卫星病变)可能是SRS的理想目标。在这种情况下，手术切除可能是不可行的。有趣的是，SRS已被用于治疗类似于转移性脑病变的单一部分病变，尽管其有效性尚未被研究。使用SRS治疗GBM的一个主要困难是确定治疗的目标，在本研究中，我们将其定义为新的对比增强结节。

本研究的目的是评估SRS治疗与原发肿瘤分离的复发性GBM小区域结节强化患者的安全性和有效性。

本文先前于2023年4月14日发布在ResearchSquare预印本服务器上。

材料与方法

我们回顾性地回顾了2013年1月至2022年12月期间IRB批准的机构成人脑肿瘤数据库。所收集的临床资料符合《赫尔辛基宣言》的原则。鉴于我们的研究侧重于对已经存在的、完全匿名的医疗记录的回顾性评估，没有可能回溯到单个患者，因此确定有患者同意是不必要的，因此，不强求（was not pursued）。

在这项研究中，我们的主要兴趣是诊断为复发性GBM并表现出小结节性病灶增强的患者，他们在我们的医院接受了射波刀(CK;Accuray Inc.， Sunnyvale, 加利福利亚) SRS。为了本研究的目的，GBM的定义是根据WHO 2021指南，专门考虑IDH野生型肿瘤。

在这项研究中，我们建立了具体的标准。我们的纳入标准如下:1)我们考虑了被诊断为复发性GBM的患者，特别是那些表现出远离其初始肿瘤床对比增强区域的小结节增强的患者;2)我们纳入了在我们的机构接受过CK-SRS治疗的个体;3)根据WHO 2021指南，我们将研究范围限制在符合IDH野生型的肿瘤;4)如果其T1增强体积小于1cc，我们将病变分类为“小”。

另一方面，我们的排除标准包括:1)在最初切除腔的部位出现GBM复发的患者，2)增强结节与最初肿瘤瘤床的增强结节相邻的病例。

我们的分析强调了上述患者组的临床和影像学结果。

立体定向放射外科治疗

该研究使用射波刀技术治疗远处小复发性IDH-wt GBM患者。如前所述，所有患者均接受CK治疗。

结果

患者人口统计和临床数据

在96例因GBM接受SRS的患者中，我们确定了5例经组织病理学证实的GBM患者，他们在MRI上共观察到9个新的小的增强对比卫星病灶，并接受了单次SRS治疗(表1)。这些病变与原发病变分开，在SRS治疗时保持稳定。患者包括4男1女，中位年龄53岁(24-63岁)。所有患者均行开颅切除原发部位肿瘤，病理证实为GBM伴野生型IDH状态。O6 -甲基鸟嘌呤- DNA 甲基转移酶(MGMT)甲基化状态3例为阳性，2例为阴性。所有患者均接受替莫唑胺(TMZ)标准放化疗和分割放疗。在SRS治疗之前，额外的全身治疗包括4例患者的贝伐单抗(安维汀)和1例患者的洛莫司汀(CCNU)、卡莫司汀(BCNU)和伊立替康(表1)。对原发病灶的辅助放疗包括对切除瘤腔进行2 mm边缘外扩的CK-SRS放疗，有2例患者应用了该放疗(表1)。在诊所和EMR报告中对患者进行了随访。

表1患者人口统计和临床资料。

PFS -无进展生存期;GTV -肿瘤总体积;PTV—计划靶体积;FLAIR -T2加权流体衰减反转采集率;Dmax—最大剂量;BED—生物效应剂量;RT,放射治疗;SRS,立体定向放射外科;RC -切除瘤腔;TTF -肿瘤治疗电场;异柠檬酸脱氢酶;MGMT - 6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶;TMZ -替莫唑胺;CCNU -洛莫司汀;BCNU -卡莫司汀;M -月。

从最初诊断开始，CK治疗的中位持续时间为27个月(范围6-42个月)。患者中位数为2个小病变(范围1-3)，经CK-SRS治疗。两个代表性案例的CK平面图如图图1和图2所示。中位总肿瘤体积(GTV)为0.57 cc(范围0.03-0.98)。9个病变中有5个在没有任何体积扩张的情况下基于GTV进行CK治疗。对于其他4个病变，考虑MRI T1增强病变周围的T2-FLAIR高信号区域，对机划靶体积(PTV)进行轮廓化(表1)。从GTV到PTV的体积膨胀范围为1.65 - 4.03 cc，对应GTV的181 - 1433%。结果，所有9个病变的中位PTV为0.98 cc(范围0.16-3.98)。使用Accuray Precision®射波刀治疗计划系统测量肿瘤体积。所有SRS治疗均以单次分割·进行，中位剂量为20 Gy(范围18-24)，中位等剂量线为71%(范围70-80)。表1概述了SRS计划的细节。

图1.卫星病变与原发病变有T2-FLAIR连接。(A和B)立体定向放射手术(SRS)治疗前的MRI研究(A: FLAIR, B: T1加对比)。箭头尖呈条纹表示卫星病变，箭头尖呈三角形表示原发性GBM的手术腔。圆形虚线区域显示两个病变之间的T2-FLAIR连接，远处复发和原发灶。C)复发性结节性GBM的SRS计划。总体肿瘤体积(GTV，红色线)，T1增强区体积为0.03 cc，计划靶体积(PTV，绿色线)为0.43 cc。边缘剂量为24 Gy，最大剂量为32 Gy，以单次分割按75%等剂量线递送。D) 9个月随访的MRI研究显示GBM从SRS的原发部位和伴发病灶进展(上:FLAIR，下:T1对比)。

图2.卫星病变与原发病变无T2-FLAIR连接。A)射波刀放射外科治疗前的MRI研究(左:FLAIR，右:T1对比)。箭头带线提示左侧颞区卫星状病变，与左侧枕区原发部位的T2-FLAIR高信号不相连。B)射波刀放射外科治疗复发性结节性胶质母细胞瘤(GBM)的方案。总肿瘤体积(GTV，红色线)，T1增强区体积为0.76 cc，计划靶体积(PTV，绿色线)为3.98 cc。边缘剂量为22 Gy，最大剂量为31.41 Gy，以单次分割70%等剂量线递送。C:随访5个月的MRI研究显示SRS的卫星病变处GBM未进展(左:FLAIR，右:T1对比)。病灶大小稳定，核心部位的对比增强消失。然而，由于在T1对比MRI(右)中显示的左枕区原发部位的进展，患者自最初诊断以来的总生存期为48个月。

放射外科的结果

影像学随访研究显示，SRS治疗后3个月、6个月和12个月的LTC（局部肿瘤控制）率分别为77.8%、66.7%和26.7%。SRS治疗的小病变的中位PFS为7个月。所有5例患者SRS治疗后的中位生存期为10个月(范围5-18)，从最初诊断到死亡的中位生存期为35个月(范围17-52)(表1)。根据观察，在不改变治疗的情况下，SRS治疗后没有病变消退，我们没有发现假性进展的证据。所有5例患者均能很好地耐受射波刀SRS治疗，无并发症，也没有放射性副反应。

在患者2中，只有一个病变(表1)在5个月内未显示进展，直到患者因原发病变进展而死亡(图2)。所有其他患者均在SRS治疗后的中位7个月内(范围2-14)表现出影像学进展。

有趣的是，唯一没有影像学进展的病变在MRI上没有与原发肿瘤瘤床附近的T2-FLAIR高信号区相连或包围。在本例中，PTV延伸到GTV边界(由T1对比增强区域定义)之外2-3mm。PTV包含了增强结节周围的大部分T2-FLAIR信号。

讨论:

在这项研究中，我们探讨了SRS对复发性胶质母细胞瘤中与原发病灶分离的结节性增强灶的疗效。尽管使用了多种治疗方法，包括手术、放疗和化疗，但GBM的预后仍然黯淡。在大多数情况下，GBM在初始肿瘤部位附近复发。人们探索了多种治疗方法，如手术、SRS、靶向治疗、免疫治疗及其联合治疗，产生了不同的生存率。尽管如此，自Stupp协议以来，标准GBM治疗尚未取得实质性突破。以前，外放疗(EBRT)是GBM的主要放射治疗方式，但随着放射技术的进步，治疗目标逐渐集中于T1增强区，而对患者预后没有明显影响。肿瘤边缘定义和靶区勾画是放射治疗的重要组成部分，许多研究表明，GBM的治疗失败更可能发生在原发肿瘤的2-3 cm范围内。放射治疗肿瘤组(RTOG)和欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)已经发布了广泛使用的GBM放疗方案，还有其他一些与GBM放疗相关的指南。然而，所有关于GBM靶区划定的研究都是基于放疗。

目前，对于SRS治疗的靶区勾画，特别是应该包括多少T2-FLAIR信号，还没有达成共识。T2-FLAIR信号对应非强化肿瘤和瘤周水肿。理论上存在支持和反对将T2-FLAIR信号作为目标体积的争论。纳入T2-FLAIR信号的理论基础是为了更全面地纳入肿瘤负荷。从概念上讲，这类似于手术中的边缘上切除。先前的一项研究检验了这一概念，并取得了有希望的初步结果。Duma等将前沿放射外科（ leading-edge radiosurgery ）定义为靶向靠近和远离原始对比增强肿瘤部位的白质通路。接受前沿放射外科治疗的GBM患者的中位总生存期为23个月，一些患者的生存期在治疗后明显延长至10年。排除T2-FLAIR信号的理论依据是，无论是否包含，复发模式都是相似的。此外，靶体积中包含T2-FLAIR信号会增加正常脑组织的辐射体积，并可能增加脑损伤的风险，尽管一些研究并未显示不良事件发生率增加。

研究和评价了一些利用SRS进行治疗GBM的方法。先前的研究报道了T1增强病变作为SRS治疗的主要靶标，只有少数病例针对T2-FLAIR高信号。我们的研究小组对新诊断的胶质母细胞瘤进行了一项I/II期试验，采用5毫米边缘外扩的五次分割SRS，同步使用替莫唑胺化疗，30例患者的队列显示中位PFS和OS分别为8.2个月和14.8个月。回顾性多机构分析46例患者队列中复发性GBM的SRS的中位生存期为SRS治疗后的9个月和诊断后的23.8个月，而一项针对IDH-wt GBM的SRS的回顾性多中心观察性研究显示，SRS治疗后的中位生存期为4个月，SRS治疗和初次诊断后的中位生存期分别为8个月和26个月。根据先前的报道， SRS治疗GBM后的中位PFS为3.4个月至14.9个月，SRS治疗后和诊断后的中位OS分别为5.3至17.9个月和16.7至33.2个月。在我们的病例系列中，中位PFS为SRS治疗后10个月，而中位OS为SRS治疗后7个月和诊断后35个月，这与之前的研究一致。在我们的研究中，6个月的LTC为66.7%，与之前的研究报告的68%相似。

几个预后因素已被确定为与SRS治疗GBM后生存率的提高有关。这包括较小的肿瘤体积(<5cc，<14cc， <15cc)[7,10,16,34,35]和较高的SRS处方剂量(> 14gy或> 15gy)[6,7,10,16]，这似乎与肿瘤体积有关。其他因素包括诊断时年龄较小(<60岁或<50岁)，Karnofsky评分较高(≥80)，既往全切除，既往化疗，复发时放射外科。然而，未发现IDH突变和MGMT启动子甲基化状态对SRS治疗后生存有统计学意义。根据文献，SRS使用较高的SRS处方剂量治疗GBM的小结节灶可能是最合理的。

最近更新的循证临床实践指南提供了不同放射治疗在成人复发性和进展性GBM管理中的作用。指南确定了9个III级证据来源。虽然文献报道的终点和结局参数各不相同，但III级证据表明，对于在一线联合多模式治疗后进行性/复发性多形胶质母细胞瘤的成年患者，再程照射可以增强肿瘤控制，延长PFS，并改善神经和功能预后。这种再程照射包括各种形式，如传统的分割放疗、分割放射外科或单次分割放射外科。虽然以前的研究主要关注放射治疗对原发部位GBM的疗效，但我们的病例系列主要关注具有T1增强的卫星病变的小病变。

在我们的病例系列中，生存结果与其他研究的结果一致。总的来说，我们的研究结果与其他研究中发现的复发性GBM的SRS治疗结果一致。然而，虽然我们的目标是用更高的SRS处方剂量靶向小的对比增强卫星病变，希望显著改善结果，包括局部肿瘤控制、PFS和OS，但结果并未达到我们的预期标准。

在总共9个病变中，只有一个病变在患者死亡前没有表现出明显的进展。有两个因素将这种特殊的病变与其他病变区别开来。首先，它是唯一位于原发肿瘤周围T2-FLAIR信号外的病变。其次，病变采用包含自身T2-FLAIR信号的体积扩大PTV治疗。综上所述，这些观察结果可能意味着SRS对GBM病变包括其T2-FLAIR信号是一种有效的肿瘤控制策略。这种方法可能对与原发肿瘤T2-FLAIR信号分离的卫星病变有效。在病理生理学方面，两者的区别可能是由于前者是“多灶性”复发性GBM的进展，而后者可能代表“多中心性”GBM病变。多中心GBM不与T2-FLAIR信号相连，可能带来更糟糕的结果。目前缺乏多中心GBM的治疗策略，我们的数据可能提供了一个初步的迹象，表明SRS可以被考虑用于此类病变。

局限性

我们的研究有几个重要的局限性，必须承认。由于其回顾性设计和较小的队列规模，我们的研究不能得出明确的结论。此外，由于患者2人数有限，无法进行显著性计算，本文未进行统计分析。我们只选择了接受IDH状态分子评估的患者，在过去的十年里，IDH作为诊断的标准才被普遍检测。复发性病变的不同治疗方案限制了进行比较的能力。此外，由于回顾性设计，我们无法调查可能影响结果的多样化和个性化化疗方案。由于我们只关注于评估SRS治疗复发性GBM的小卫星病变的安全性和有效性，我们没有在疾病复发时接受其他方式治疗的患者的对照队列。

因此，我们的研究结果可能只适用于这一特定的小群体，并不能证明与超出本研究范围的其他治疗方案的比较。此外，随着时间的推移，即使在我们单一的医疗机构内，SRS的靶标定义也没有标准化。我们使用射波刀SRS设备治疗所有患者，仅使用单次分割·，因此，我们的结果应谨慎外推到其他SRS治疗系统和不同的放疗分割方案。

尽管存在这些局限性，但这一来自单中心的小病例系列可能为进一步研究提供一个起点。我们的数据表明，对复发性GBM的对比增强卫星结节进行SRS治疗并不能改善肿瘤控制或生存率。特别是，我们鼓励进一步研究SRS对T2-FLAIR信号的治疗以及SRS在多中心GBM中的应用。

结论

在我们的研究中，SRS治疗复发性GBM卫星病变的生存结果与现有研究相一致。虽然我们的目的是用更高的SRS剂量来提高小的对比增强卫星病变的预后，但预期的结果并没有得到普遍观察。然而，在检查的9个病变中，我们注意到一个独特的病例，即从原发肿瘤的T2-FLAIR信号中分离出来的卫星结节，通过扩大靶体积治疗，显示出有效的局部肿瘤控制，直到患者死亡。特别是考虑到缺乏针对“多中心”GBM病变的策略，这一单一结果提示了进一步研究的潜在途径。