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EDITORIAL

DUB-ling down on the epigenetic regulation of cancer stem cells in glioblastoma

Erin E Mulkearns-Hubert , Justin D Lathia

Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):854-856. doi: 10.1093/neuonc/noad040

编译：范治成（空军军医大学唐都医院）

胶质母细胞瘤(GBM)的治疗目前仍然存在挑战，癌症干细胞（CSCs）独特的表观遗传状态（驱动自我更新和抑制分化程序）是影响其治疗效果的关键因素之一。最新的证据表明RNA也可发生甲基化修饰，其中N6 -甲基腺苷是mRNA上一种常见的可逆表观遗传修饰。而ALKBH5作为一种N6 -甲基腺苷脱甲基酶，其与许多癌症的发生相关，同时其在CSCs中表达也相对较高，然而，目前对于ALKBH5的上游调控机制尚不明确。

在本篇述评中，作者主要评价了Chang等人的研究，即USP36与ALKBH5存在相互作用，并且可以通过去泛素化作用稳定ALKBH5的表达，这确定了USP36与ALKBH5之间的新关系。作者认为，本研究证实了DUB可以影响RNA甲基化，为癌症治疗提供了新思路。然而，该研究的利用了高传代GBM模型，并且未将非干细胞肿瘤细胞作为对照，因此其代表性可能受限。最后，作者提出设想，USP36敲除增加对TMZ的体外反应是否可以延伸到放疗领域。

综上，开发一个USP36特异性抑制剂投入到临床研究当中，并且联合放疗或TMZ治疗是当前GBM治疗的当务之急。

A novel compound EPIC-0412 reverses temozolomide resistance via inhibiting DNA repair/MGMT in glioblastoma

Jixing Zhao , Shixue Yang, Xiaoteng Cui…

Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):857-870. doi: 10.1093/neuonc/noac242

编译：范治成（空军军医大学唐都医院）

胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统中最致命的癌症，其生存益处往往有限。替莫唑胺（TMZ）作为GBM治疗的一线化疗药物，其作用机制主要是诱导肿瘤细胞全基因组DNA甲基化而发挥其细胞毒性作用，但这种作用可以被细胞内的MGMT和DNA损伤修复途径迅速逆转。目前已知，ATF3-p65-MGMT轴及CDKN1A（p21）-E2F1-DNA损伤修复轴与上述两种途径密切相关。因此，寻找相关靶向药物通过抑制上述两种途径来改善TMZ疗效显得尤为重要。

在本研究中，作者通过高通量筛选得到小分子化合物EPIC-0412，并利用RNA免疫沉淀（RIP）、RNA纯化染色质分离（ChIRP）、染色质免疫沉淀（ChIP）、免疫共沉淀（Co-IP）技术及构建小鼠模型等方法来验证EPIC-0412促使GBM细胞对TMZ治疗敏感性的功效。结果表明，EPIC-0412可阻断HOTAIR和EZH2的结合，导致GBM细胞发生细胞周期停滞和凋亡；EPIC-0412也可通过阻断MGMT启动子区的ATF3-p65-HADC1轴来沉默MGMT的表达。此外，EPIC-0412也可通过影响p21-E2F1 DNA损伤修复轴来抑制GBM细胞中的DNA损伤修复反应。在体实验也表明，EPIC-0412的应用恢复了TMZ在GBM中的敏感性。

因此，本研究发现了一种小分子抑制剂EPIC-0412，它通过作用于p21-E2F1 DNA损伤修复轴和ATF3-pp65-MGMT轴来增强TMZ的化疗效果，为联合表观遗传学药物增加GBM患者对TMZ的敏感性提供了新的证据。

ARL13B promotes angiogenesis and glioma growth by activating VEGFA-VEGFR2 signaling

Limin Chen , Xinsheng Xie , Tiantian Wang…

Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):871-885. doi: 10.1093/neuonc/noac245

编译：杨志荣

肿瘤血管生成对于实体瘤的进展、侵袭和转移至关重要。内皮 ARL13B 调节小鼠视网膜和大脑的血管发育。此外，内皮细胞中的ARL13B通过控制肿瘤血管生成来调节神经胶质瘤细胞（颅内移植）和黑色素瘤细胞（皮下移植）的生长。机制在于ARL13B 与 VEGFR2 的相互作用，ARL13B 通过这种相互作用调节 VEGFR2 的膜和纤毛定位，从而激活内皮细胞中的下游信号传导。与其致癌作用一致，ARL13B 在人类神经胶质瘤中高表达，这与神经胶质瘤患者的不良预后密切相关。值得注意的是， ARL13B（受 ZEB1 转录调控） 通过激活神经胶质瘤细胞中的 Hedgehog 信号传导来增强 VEGFA 的表达。因此，ARL13B 通过激活 VEGFA-VEGFR2 信号传导促进血管生成和肿瘤生长。因此，靶向 ARL13B 可能成为开发抗神经胶质瘤或抗黑色素瘤疗法的潜在方法。

RAGE ablation attenuates glioma progression and enhances tumor immune responses by suppressing galectin-3 expression

Ian Y Zhang , Shunan Liu , Leying Zhang, Rongrui Liang…

Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):886-898. doi: 10.1093/neuonc/noac250.

编译：杨志荣

恶性神经胶质瘤由异质细胞组成，多种逃逸机制，降低了靶向疗法和免疫疗法的疗效。晚期糖基化终末产物受体 (RAGE) 是免疫球蛋白超家族的成员，可被肿瘤微环境中存在的多种促炎配体激活。 敲除细胞内 RAGE 基因，可降低 AKT 和 ERK1/2 活性以及下调 MMP9 表达，进而抑制神经胶质瘤的生长和侵袭。此外，抑制RAGE 基因后，还可通过下调 galectin-3 的表达来增强肿瘤炎症反应，并增强免疫检查点阻断剂的免疫治疗反应。因此，敲除细胞内 RAGE 基因可抑制在神经胶质瘤进展、侵袭和免疫逃逸中多种重要细胞通路，由此可作为恶性胶质瘤的潜在治疗策略。

Epigenetic upregulation of Schlafen11 renders WNT- and SHH-activated medulloblastomas sensitive to cisplatin

Satoshi Nakata , Junko Murai , Masayasu Okada…

Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):899-912. doi: 10.1093/neuonc/noac243

编译：杨志荣

颅脊髓照射强化化疗方案大大提高了髓母细胞瘤患者的生存率。然而，分子亚组之间的生存率存在显着差异，并且其生物标志物未知。研究发现 Schlafen 家族成员 11 (SLFN11) 可作为髓母细胞瘤的首要预后标志物之一。相对于SLFN11低表达病例，SLFN11高表达患者显示显着更长的生存期。SLFN11 在 WNT型和部分SHH型中高表达。SLFN11的过度表达或缺失，分别导致髓母细胞瘤细胞对顺铂和SN-38的敏感和耐药。脑渗透性组蛋白脱乙酰酶抑制剂 RG2833显著增强 SLFN11阴性髓母细胞瘤细胞对顺铂和SN-38 的敏感性。颅内异种移植研究还表明，髓母细胞瘤细胞中 SLFN11 过表达显著增强顺铂的化疗敏感性。因此，SLFN11 高表达可能通过增强顺铂的化疗敏感性，使得WNT型和SHH型髓母细胞瘤产生良好预后。

BI-907828, a novel potent MDM2 inhibitor, inhibits glioblastoma brain tumor stem cells in vitro and prolongs survival in orthotopic xenograft mouse models

Xiaoguang Hao , Ravinder K Bahia , Orsolya Cseh…

Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):913-926. doi: 10.1093/neuonc/noac271.

编译：徐锦芳，季剑雄（浙江大学医学院附属第二医院）

TP53/p53是一种关键的肿瘤抑制蛋白，在抗癌过程中起重要作用。作为转录因子，p53 调节多个参与细胞周期停滞、衰老、DNA损伤修复或细胞凋亡的下游靶基因的表达。因此，在正常条件下，细胞内的p53 水平在蛋白酶体介导的快速降解途径保持在较低的基础水平；然而当暴露于压力信号或细胞受损，TP53会迅速被激活，但TP53 基因常常在肿瘤细胞中发生突变而发生功能缺失。尽管TP53突变的发生率在不同癌症类型之间存在显著差异，但TP53 是人类癌症中最常见的突变基因之一，大约 50% 的癌症表现出该基因的突变或缺失。虽然其余的人类癌症具有TP53 野生型的肿瘤细胞，但 p53 的功能常常通过其他机制被减弱，其中包括MDM2过表达或扩增.

胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见、最具侵袭性的一种脑癌，目前采用手术切除，辅以放化疗的综合治疗方案，患者的中位生存期仅为 15 个月。GBM是一种侵袭性很强、高度耐药且无法治愈的疾病，因此需要对其内在的生物学过程进行长期研究进而寻找新的治疗途径。在神经胶质瘤中，TP53 突变常见于 II 、III 级星形细胞瘤以及起源于低级别胶质瘤的继发性 GBM。癌症基因组图谱 (TCGA) 的研究结果表明TP53直接突变或纯合缺失在 原发性 GBM 中的发生率大约是35%，与 IDH1/2 突变高度相关。此外，近一半的 GBM，由于MDM2、MDM4或CDKN2A10的扩增或缺失，导致 p53 蛋白的加速降解、失活，p14ARF 失活及MDM2功能抑制。因此，虽然 MDM2抑制剂无法用于治疗 TP53 突变的、CDKN2A 缺失或 MDM2 扩增的肿瘤，但对于那些保留野生型 TP53 状态的肿瘤，是可能从 MDM2 抑制剂治疗方案中获益的。

临床前研究结果表明TP53突变不仅有助于肿瘤的发生发展，也协助维持了肿瘤细胞的增殖；而在TP53突变的肿瘤细胞内通过遗传手段重塑p53生物学功能，将抑制肿瘤的恶性生物学行为。基于此，通过抑制p53与MDM2结合的策略以稳定和激活野生型p53已被作为一种新的极具潜力的癌症治疗方法。目前多种MDM2-p53蛋白互作抑制剂已在早期临床和临床前研究中进行了评估。Idasanutlin (RG7388)，在急性髓系白血病患者（AML）中进行了 I 期试验，显示出很好的效果，现已进入针对复发的/难治性的AML的 III 期试验。AMG-232正在进行针对GBM、肉瘤和骨髓恶性肿瘤的 I 期临床试验。然而，基于TP53突变的MDM2i耐药性的产生已有报道。此外，血小板减少症已被进一步证明是一种持续的高度相关副作用。因此需要通过使用较少剂量的MDM2抑制剂来改善这些疾病的治疗窗口。

BI-907828是一种MDM2抑制剂，主要通过与MDM2结合来阻断MDM2-P53相互作用；这防止了 MDM2 灭活 p53，从而恢复野生型 p53的抗肿瘤作用以及诱导参与细胞周期阻滞、DNA损伤修复、衰老和细胞凋亡等过程的靶基因表达。BI-907828 正在被作为单一疗法治疗TP53野生型实体瘤进行的I期临床试验。

作者在体外和原位异种移植模型中研究了 BI-907828 在具有不同 MDM2 扩增状态的 TP53 野生型 GBM 患者来源的脑肿瘤干细胞 (BTSC) 系中的功效。 作者发现，BI-907828 降低了MDM2 扩增和正常拷贝数 (CN) 的TP53 野生型 GBM BTSC 系的细胞活力并诱导细胞死亡；而且在源自这些细胞系的原位模型中证明了体内靶向功效。使用 BI-907828 作为单一疗法或与替莫唑胺 (TMZ) 联合进行长期治疗具有良好的耐受性，并且与对照治疗组相比，在所有治疗组中均观察到显著的生存获益。 BI-907828 应被选为针对TP53 野生型原发性脑肿瘤患者的一种有前途的新型治疗方式。

Elucidating the neurological mechanism of the FLASH effect in juvenile mice exposed to hypofractionated radiotherapy

Barrett D Allen , Yasaman Alaghband , Eniko A Kramár…

Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):927-939. doi: 10.1093/neuonc/noac248.

编译：徐锦芳，季剑雄（浙江大学医学院附属第二医院）

近期大量临床前数据现已证明，将平均剂量率增加到超过100 Gy/s可在减少正常组织损伤的同时而不影响肿瘤治疗，因此调节放射剂量率现已被认为是阻击癌症进展的潜在工具。“FLASH放射治疗”(FLASH-RT) 是为了区分在特定射束参数下以超高剂量率进行的放射治疗与临床实践中常见的常规剂量率 (CONV) 的放射治疗。作为临床转化的开端，涉及到放射肿瘤学的各跨学科研究人员现在协同致力于阐明最佳射束参数、分割方案和组织特异性的剂量限制性毒性以及探究放射剂量率调节是如何区分正常组织和肿瘤的。

标准颅脑放射治疗相关的毒性已被充分阐明，其中最紧迫的莫过于长期表现出来的多方面的渐进性认知障碍。对于儿童脑肿瘤患者来说尤其显著，患有最常见类型的原发性脑癌髓母细胞瘤 (MB) 的患者的五年生存率为 73.7%；不幸的是，MB的幸存者因密集的颅脊髓照射方案而遭受智商下降、情绪紊乱以及较常人高达 2 倍的脑微出血和中风发病率的困扰，所有这些因素都将严重影响生活质量。

认识到这些并发症，该研究小组之前评估了高度放射敏感的青少年大脑对单次大剂量 8 Gy FLASH-或 CONV-RT 的反应。从暴露于 FLASH 或 CONV 照射后 4 个月开始，在各种行为平台上对 3 周龄幼年小鼠群体进行评估。结果证实，经 CONV 照射的小鼠存在显着的学习和记忆缺陷，但经 FLASH 照射的小鼠则没有出现相似副作用。另有研究证实，FLASH-RT 可以避免未成熟的神经元和海马神经发生受到影响，减少神经炎症的同时，保留生长激素的血浆水平。这些令人鼓舞的结果证实了我们过去在成年啮齿动物大脑中的许多发现，并指出了在儿童患者中实施FLASH-RT的可行性。为了进一步证实幼年啮齿动物大脑在 2×10 Gy 大分割 RT 方案下的剂量耐受性，并阐明无肿瘤小鼠正常组织保留的神经机制，我们扩展了我们的神经认知测试平台，包括一项名为“objects-in-updated-location (OUL)”的新任务。与此任务相关的增加的认知负荷（严格性）可以使用单个测试来分析多个联想记忆痕迹，并产生啮齿类动物和人类之间可比性较高的数据。该研究小组使用行为学结果与海马突触可塑性和长时程增强（LTP）的电生理学评估相结合的方式，分析了突触密度和结构、神经炎症和脑血管完整性的测量，这些分析结果为FLASH照射的幼年小鼠大脑中正常组织的保护提供了相当大的启发。

CLINICAL INVESTIGATIONS

Prognostic validation of a new classification system for extent of resection in glioblastoma: A report of the RANO resect group

Philipp Karschnia , Jacob S Young , Antonio Dono…

Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):940-954. doi: 10.1093/neuonc/noac193.

编译：刘志强 万大海 （山西医科大学第一附属医院）

胶质母细胞瘤患者肿瘤切除程度与预后相关，但在临床试验中，描述胶质母细胞瘤切除程度（EOR）的术语具有很大差异，不利于不同研究或报告之间的比较分析。本研究基于术后MR上的残留肿瘤体积[残留对比增强（CE）和残留非CE肿瘤]和相对肿瘤体积缩小率（％），重新设计了“RANO胶质母细胞瘤切除范围分类系统”，并研究其预后价值。

国际RANO切除小组根据WHO 2021分类，对美国和欧洲的7个神经肿瘤学中心以前编制的数据库进行了回顾性搜索（2003-2022年），确定了1008例新诊断的胶质母细胞瘤IDH-wt患者数据。从手术前后（术后72h内获得）的MRI中收集临床和体积信息，根据绝对肿瘤残留体积数据(cm3)和相对肿瘤体积缩小率进行分类。数据由D‘Agostino-Pearson检验、非配对t检验等统计方法进行分析。

结果表明，744例IDHwt胶质母细胞瘤术后按EORTC-26981/22981(TMZ/RT→TMZ)放化疗方案进行治疗。我们根据残存的CE和非CE肿瘤体积(以cm3为单位)定义了四个切除类别(类别1：“超最大CE切除”，类别2：“最大CE切除”，类别3：“次最大CE切除”，类别4：“活检”)(图4D)。每种切除类别的无进展生存期分别为11(CI：9-13)vs 9(CI：8-10)vs 8(CI：7-9)vs 5(CI：4-6)月；P=0.001；图4E]和OS[24(CI：20-41)vs 19(CI：17-20)vs 15(CI：12-17)vs 10(CI：8-12)月；P=0.001。当对不同的切除类型进行单独测试时，预后相关性仍然成立。

在这些接受均质治疗的患者中，较低的绝对残留肿瘤体积与有利预后结果相关：与“CE次全切除”或“CE部分切除”相比，“完全CE切除”患者的存活率更高”；与“近全切除”的患者相比，接受“完全CE切除”的患者的预后较好。非CE肿瘤切除的范围越大，无论是相对缩小的肿瘤体积还是绝对残留的肿瘤体积都与生存期延长相关。当仅依靠术后肿瘤体积作为分层标准时，“最大CE切除”(2级)的患者比“次最大CE切除”(3级)或“活检”(4级)的患者有更好的结果。广泛切除非CE肿瘤(残留≤5cm3的非CE肿瘤)与完全CE切除的患者相比，与更好的生存期相关，因此定义为1类(“超最大CE切除”)。在对分子和临床标记物进行调整后，多因素分析肯定了切除类型的预后价值。这一易于使用但预后较高的分层系统被称为“RANO胶质母细胞瘤的EOR分类”。

本研究建议的“胶质母细胞瘤切除范围的新RANO分类”具有很高的预后价值，可用于临床试验的分层和总体设计。切除超出CE肿瘤边界的非CE肿瘤可能转化为额外的生存益处，这为明确命名这种“超最大CE切除”提供了理论基础。

图2 根据 CE 肿瘤切除范围和预后影响进行分层。

Kaplan-Meier 对按照 EORTC-26981/22981 方案治疗的 IDH 野生型胶质母细胞瘤的 OS 进行估计 (n = 744)。将分层为“完全CE切除”类别的患者与“近全CE切除”(G)进行比较，将分层为“次全CE切除”类别的患者与“部分CE切除”(H)进行比较。

图 3 超出 CE 肿瘤边界的非 CE 肿瘤切除术的预后价值。

E和F:Kaplan-Meier 对按照 EORTC-26981/22981 方案治疗且提供完整 CE 切除的 IDH 野生型胶质母细胞瘤的无进展生存期 (E) 和 OS (F) 的估计 (n = 365)。给出了接受“超大”CE 切除（红色；定义为非 CE 肿瘤体积减少 ≥ 60% + ≤ 5 cm3 残留非 CE 肿瘤）和小于“超大”CE 切除（蓝色）的患者的曲线。

图 4 胶质母细胞瘤 EOR 的分层系统。

D:针对胶质母细胞瘤EOR开发的RANO分类，仅基于术后MRI上的绝对残余肿瘤体积（以cm3 为单位）。B 和 C：Kaplan-Meier对按照 EORTC-26981/22981方案治疗的IDH野生型胶质母细胞瘤的无进展生存期(B)和OS(C)进行估计(n=744)。E 和 F：Kaplan-Meier 对按照 EORTC-26981/22981 方案治疗的 IDH 野生型胶质母细胞瘤的无进展生存期 (E) 和 OS (F) 的估计 (n = 744)。

EDITORIAL

Rethinking classification and categorization of resection extent and its impact on patient survival in glioblastoma: Was Walter Dandy ahead of his time?

Rupesh Kotecha , Minesh P Mehta

Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):955-957. doi: 10.1093/neuonc/noad013.

编译：杜铭 万大海 （山西医科大学第一附属医院）

对于胶质母细胞瘤，传统的广泛切除，如Walter Dandy在1928年提出的半球切除术不能治愈GBM的概念，使寻求完全或接近完全切除的人心灰意冷。目前，神经肿瘤反应评价(RANO)切除组联合其他学科提供了GBM量化切除范围影响的详细分析，并根据各种其他相关预后标准进行了解释。

该研究共有1021例WHO 2021胶质母细胞瘤患者被纳入该分析。中位年龄为62岁，术前KPS为80，IDH状态已知的占99%，放疗和化疗辅助治疗的占83%。中位PFS和OS分别为8个月和17个月。随着残余疾病的增加，OS的逐步递减。完全切除CE肿瘤的中位OS为20个月，而次全或部分切除的中位OS为16个月(组间无统计学差异)。该研究扩大对包括NCE肿瘤在内的超根治性切除的认识，将>60%的NCE肿瘤或≤5 cm3的残留NCE肿瘤，作为OS的重要预测指标。使用这个定义，最大切除与改善中位生存相关(29个月vs 20个月，P = .003)。

研究者使用新的四层RANO切除范围分级系统对患者进行分类:第1类(超最大CE切除术[0 cm3 CE +≤5 cm3 NCE])，第2A类(完全CE切除术[0 cm3 CE + >5 cm3 NCE])，第2B类(近全CE切除术[≤1 cm3 CE，任何程度的NCE残留])，第3A类(次全CE切除术[≤5 cm3 CE，任何程度的NCE残留])，第3B类(部分CE切除术[>5 cm3 CE，任何程度的NCE残留])，4级(活检:肿瘤体积未减少)。这些类别与PFS(11个月vs 9个月vs 8个月vs 5个月，P = .001)和OS(24个月vs 19个月vs 15个月vs 10个月，P = .001)有统计学意义的差异。在多变量分析中，这种新的RANO切除分类系统也保持了与生存的相关性。

外科医生应如何将神经连接通路的理解，以及相对于肿瘤浸润通路在大脑中产生连接成像的能力与RANO切除标准相结合，以平衡最大切除和切除引起的神经病变?对于仅行CE肿瘤切除，但剩余NCE肿瘤可以进一步切除的患者，是否应该考虑在上级医院进行二次审核完成手术?

考虑到生存的影响，该切除分类系统是否应该作为分层标准立即实施到目前的临床试验中?是否所有正在进行和未来的主要随机试验都应将其作为分层变量?最近完成的“负面”试验是否应该重新分析RANO切除变量?更新后的RANO切除指南应该被整合到经过修订/改进的胶质母细胞瘤递归划分分析模型中，因为在手术范围方面仍处于停滞状态。

考虑到放射治疗，一些机构认为更大的靶量和范围辐照不能带来更好的生存;然而，问题的核心是，60 Gy的高增强剂量通常只用于切除腔/残余增强，而大部分NCE肿瘤接受的剂量可能是46 Gy左右的亚治疗剂量。鉴于RANO切除范围，控制NCE间室的疾病与CE间室一样重要，因此，考虑向NCE肿瘤输送60 Gy。而最近的两项试验间接地表明，这种方法或它的一个版本可能是一种合理的方法。

RANO切除仍有问题需要解决。考虑到最大CE切除(完全切除vs接近完全切除)和次最大CE切除(次全切除vs部分切除)的分类并没有产生统计学上的不同预后，是否应该在更大的数据集中进一步评估它们的重要性?是否RANO切除并不是有意义的发现，因为CE肿瘤的切除范围，而不考虑NCE肿瘤的切除在每个病例中都是次全切除。鉴于胶质母细胞瘤的特定分子亚型(即mgmt -甲基化)与特定的影像学特征之间的关系，而这些特征又可能与可切除性的差异有关，这些变量之间的相互作用仍然是需要进一步分析的重要问题。

RANO切除标准是基于术后72小时内获得的MRI扫描，由于大约46%的患者在术后影像学中位34天出现快速早期进展，这种早期进展与初始RANO切除分类之间的相互作用仍是未来研究的一个有趣领域。此外，RANO切除标准如何适用于其他胶质瘤亚型，如IDH突变的CNS WHO 2/3组星形细胞瘤，代表了未来研究的逻辑领域。

最近，一些新的成像方法已经证明能够检测CE-MRI无法单独观察到的高危肿瘤浸润和疾病复发区域，评估先进成像引导下的切除与当前NCE引导下的切除有何不同将是一件有趣的事情。经先进成像确定的高危区域切除的结果是否与RANO切除1级患者相似或更好，手术相关的神经系统病变更少，或者可能导致进一步的1级亚分类(例如，1A级[0 cm3先进成像高危体积+ 0 cm3 CE +≤5 cm3 NCE)?总之，这是一个重大的、改变实践的发现，具有广泛的临床和研究影响。

CLINICAL INVESTIGATIONS

Impact of maximal extent of resection on postoperative deficits, patient functioning, and survival within clinically important glioblastoma subgroups

Jasper K W Gerritsen, Rosa H Zwarthoed…

Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):958-972. doi: 10.1093/neuonc/noac255.

编译：徐锦芳，季剑雄（浙江大学医学院附属第二医院）

背景：目前尚不清楚切除范围（EOR）、残余肿瘤体积（RTV）和大体全切除（GTR）对胶质母细胞瘤亚组的影响。 本研究旨在分析它们对胶质瘤患者亚组的影响及与神经和功能结果的相关性。

方法：本研究募集了2010 年至 2020 年间在四个三级中心接受过胶质母细胞瘤肿瘤切除术的患者，共3919例。

结果：其中的 1047 名患者被纳入研究。在所有亚组中，较高的 EOR 和较低的 RTV 与OS 和 PFS 改善情况显著相关，但 RTV 是更强的预后因素。 基于 RTV 的 GTR 改善了整个队列（19.0 个月，p<0.0001）以及 IDH 野生型肿瘤亚组（18.5 个月，p=0.00055）、MGMT 甲基化肿瘤（35.0 个月，p<0.0001）、年龄 <70（20.0 个月，p<0.0001）、NIHSS 0-1（19.0 个月，p=0.0038）、KPS 90-100（19.5 个月，p=0.0012）和 KPS ≤ 80（17.0 个月，p=0.036）的中位 OS。 GTR 与整个队列中 OS 的改善（HR 0.58，p=0.0070）以及 NIHSS 0-1 亚组中 PFS 的改善（HR 0.47，p=0.012）显著相关。 GTR 与保留神经功能（OFO 1 级）组合可获得最长的生存时间（中位 OS 22.0 个月，p <0.0001），清醒映射组 (50.0%) 比睡眠组 (21.8%) 更容易实现这一目标 (p<0.0001)。

结论：最大切除术对于年龄 <70 岁、NIHSS 0-1 和 KPS 90-100 的亚组尤其有益，且不会增加术后 NIHSS 或 KPS 恶化的风险。 这些发现可能有助于个别胶质母细胞瘤患者的手术决策。

Incidence proportion and prognosis of leptomeningeal disease among patients with breast vs. non-breast primaries

Nayan Lamba , Daniel N Cagney , Paul J Catalano…

Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):973-983. doi: 10.1093/neuonc/noac249.

编译：段厚州 万大海 （山西医科大学第一附属医院）

肿瘤性软脑膜病(LMD)由于评判标准不一，其发病率尚不明确。而且预后不佳，随访评估困难，很少能够完成关于LMD的临床试验。先前的小规模研究表明，LMD在乳腺癌脑转移患者中较为常见，且预后相对于其他脑转移瘤所致LMD较好，为证实这些结论，验证此类患者作为LMD临床试验的可能性，作者回顾了2411名脑转移瘤患者，采用对数秩检验和COX模型比较乳腺癌和非乳腺癌脑转移患者的预后。

乳腺癌脑转移患者的LMD发生率以及随后进展为LMD的风险显著高于非乳腺癌脑转移患者。乳腺癌LMD组患者的中位生存期为5.2个月，长于非乳腺癌组；并且在乳腺癌LMD组中，激素受体阳性/HER2阴性、HER2+和三阴性患者的中位生存期分别为7.1、5.7、2.4个月。对所有LMD患者的全因死亡率的COX回归分析表明，原发于乳腺癌与降低全因死亡率有关。乳腺癌LMD患者相较于其他肿瘤性LMD预后更好，且激素受体阳性/HER2阴性、HER2+预后较好。因此，乳腺癌LMD人群可能是研究此类疾病的理想人群。

图1：新诊断的颅内疾病患者中乳腺癌vs.非乳腺癌LMD发生率。LMD=软脑膜疾病。

图2：(A)整个LMD患者队列，(B)颅内疾病诊断时患LMD队列，(C)颅内疾病诊断后患LMD队列，按潜在原发疾病分类的总存活率。LMD=软脑膜疾病。

NEUROIMAGING

Prediction of response to lomustine-based chemotherapy in glioma patients at recurrence using MRI and FET PET

Michael M Wollring , Jan-Michael Werner, Elena K Bauer…

Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):984-994. doi: 10.1093/neuonc/noac229.

编译：程传东，陈一楠（中国科学技术大学附属第一医院）

对于复发胶质瘤患者，基于洛莫司汀的化疗是标准治疗。目前，根据神经肿瘤学的反应评估(RANO)标准，常规增强MRI在随访期间的变化经常被用于化疗反应评估。然而，在使用洛莫司汀对照组的复发性胶质母细胞瘤患者的随机临床试验中，包括完全和部分反应在内的客观应答率仅为10%左右。因此，本研究证明了以RANO标准和FET PET指标评估基于洛莫司汀的化疗反应，可以提供补充信息。

Wollring等人对36例WHO CNS 3级或4级脑胶质瘤复发的成人患者进行了回顾性研究。除MRI外，在基线和化疗开始后早期(不晚于两个周期)进行系列FET PET扫描，并且肿瘤/脑比值(TBR)、代谢性肿瘤体积(MTV)、随访时平均TBR>1.6的新的远处热点的出现和动态参数达峰时间来自所有FET PET扫描。应用ROC分析确定PET参数阈值以预测≥6个月的PFS和≥12个月的OS。MRI反应评估基于RANO标准，并且FET PET参数和RANO标准的预测值随后使用单变量和多变量生存分析进行评估。本研究的一个主要发现是对WHO CNS分级为3级或4级的复发性脑胶质瘤患者开始洛莫司汀化疗后，早期FET PET成像参数的代谢变化似乎对预测患者的治疗反应和预后具有临床价值。特别是，静态FET PET参数的相对减少，如MTV或TBR可以识别出代谢应答者的PFS(均为P≤.002)和OS(均为P≤.045)比无应答者明显更长。此外，在以洛莫司汀为基础的化疗开始后，FET-PET上出现新的远处热点在预测无反应和不良结局方面具有最高的显著水平。同时，这些FET PET参数的预测值似乎独立于其他强大的预后和预测因素，如最初诊断胶质瘤时的切除程度、MGMT启动子甲基化状态、IDH突变状态和RANO标准。在与FET PET指标的直接比较中，基于RANO标准的反应似乎特别能预测较长的OS。另一方面，在随访中，新的远距离热点(n≥1)的出现预示着更糟糕的结果，PFS(P=0.005)和OS(P<.001)显著缩短。到达峰值的时间变化并不能预测显著延长的生存时间。多变量生存分析显示，远期FET PET新热点对预测无反应最为有效(P<.001；HR，8.578)。但是本研究的潜在局限性可能是回溯性特征和治疗的异质性，即洛莫司汀单一治疗或PC方案，需要进一步的多中心试验验证我们的结果。

总之，FET PET衍生的成像参数提供了RANO标准的补充信息，以评估复发的胶质瘤患者对基于洛莫司汀的化疗的反应，并可在治疗开始后早期预测患者的结果。

EPIDEMIOLOGY

Disease burden, risk factors, and trends of primary central nervous system (CNS) cancer: A global study of registries data

Junjie Huang , Sze Chai Chan , Veeleah Lok…

Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):995-1005. doi: 10.1093/neuonc/noac213.

编译：程传东，陈一楠（中国科学技术大学附属第一医院）

原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤的存活率很低。大多数中枢神经系统肿瘤与任何已知的危险因素无关，也没有明确的病因。一些报告的数据仅限于某个国家或地区，而另一些研究报告的数据相对陈旧，没有调查不同年龄段的子集的趋势。在这项研究中，目的是让政策制定者了解预防干预措施，并促进为各国制定一项量身定做的策略，评估其在不同年龄组、性别和地理区域的最新分布和时间趋势，并使用来自全球和国家癌症登记和数据库的高质量数据，调查可能的相关危险因素。

Huang等人为了进行描述性分析，从全球癌症观察站(GLOBOCAN)、国际癌症研究机构、世界卫生组织(IARC、世卫组织)检索了初级中枢神经系统(CNS)肿瘤的发病率和死亡率数据，从联合国和世界银行获得每个国家2019年的16个手机使用、17个国内生产总值(GDP)数据进行风险因素关联分析。对于发病率趋势分析则在全球卫生数据交换(GHDx)中搜索每个国家2019年按性别和年龄调整的创伤性脑损伤、职业致癌物暴露和不安全水暴露的患病率。GH为分析死亡率趋势，使用了世界卫生组织死亡率数据库，用单因素线性回归分析HDI、人均GDP、脑外伤患病率、职业致癌物暴露、不安全饮水暴露、使用手机与中枢神经系统癌症负担之间的关系。通过回归估计贝塔系数(β)和相应的95%可信区间(CI)。为了确定癌症发病率和时间死亡率趋势，本研究利用Joinpoint回归方法检验从上述数据库中获得的过去十年中枢神经系统癌症发病率和死亡率趋势的ASRS数据。为了计算AAPC，对检索到的ASRS进行了对数变换。这项研究报告了全球中枢神经系统癌症发病率和死亡率及其相关危险因素的最新数据，以及按年龄、性别和国家分类的时间流行病学趋势。主要发现：(1)中枢神经系统肿瘤负担差异很大，较发达的国家和男性人群的发病率和死亡率较高；(2)中枢神经系统肿瘤负担较高与HDI、人均GDP、创伤性脑损伤患病率、职业致癌物暴露和使用手机有关；（3）中枢神经系统肿瘤负担总体呈稳定和喜忧参半的趋势，而年轻男性人群呈上升趋势；（4）中枢神经系统肿瘤的发病率和死亡率男性高于女性，这可能与性激素和遗传特征的差异，以及头部损伤和职业因素(如杀虫剂、化学品和生物制剂)的暴露水平有关。

但是其限制性表现在以下方面：首先与高收入国家相比，低收入国家的肿瘤病例报告可能会少报。另一方面，收入较高的国家可以发现更多病例。其次，某一特定国家的发病率和死亡率可能会过度报告。第三，不同国家之间的肿瘤登记率可能很难直接比较，最后，关于中枢神经系统肿瘤亚型和分期的详细数据和研究没有包括在研究中。

综上所述在HDI非常高的人群中，发现CNS肿瘤的发病率和死亡率最高。高发病率可能是由于有充足的资源进行早期发现，拥有先进的诊断技术和定期健康检查，而高死亡率可归因于较高的暴露于相关危险因素，如创伤性脑损伤、职业性致癌物暴露和使用手机。

LETTER TO THE EDITOR

Targeted anticonvulsive treatment of IDH-wildtype glioblastoma based on DNA methylation subclasses

Richard Drexler , Jennifer Göttsche , Thomas Sauvigny…

Neuro Oncol. 2023 May 4;25(5):1006-1008. doi: 10.1093/neuonc/noad014.

编译：程传东，陈一楠（中国科学技术大学附属第一医院）

对于胶质母细胞瘤来说抗癫痫药物(ASM)的选择仍然具有挑战性，许多患者需要增加剂量或进行综合治疗才能实现癫痫控制。左乙拉西坦是临床上术前或者术后常用的抗癫痫药物，因此本研究探究了左乙拉西坦在RTK I、RTK II和间充质(MES)胶质母细胞瘤中实现癫痫控制和确定治疗靶点的有效性。

Drexler等人研究了来自两个神经肿瘤中心(汉堡和波恩)的201例IDH-野生型胶质母细胞瘤患者，并使用Illumina EPIC阵列分析了DNA甲基化，并且进行了差异甲基化分析和检查了ASM治疗靶点的基因的差异甲基化CpG位点。为了进一步确定这些基因的RNA表达，研究者们还查询了TCGA数据库，垂直整合DNA甲基化和RNA表达。结果显示69例(34.3%)术前有癫痫发作。其中，62例(89.9%)患者接受左乙拉西坦治疗，51.6%的患者癫痫发作缓解。85.7%(6/7)的RTK I肿瘤和78.6%(11/14)的MES肿瘤的甲基化亚型显示癫痫发作控制。RTK II组中，仅39.0%(16/41)的患者无癫痫发作。此外，在RTK I和MES肿瘤患者随访期间，左乙拉西坦的平均每日剂量减少，而在RTK II肿瘤患者，剂量增加。这些结果提出了一个问题：接受左乙拉西坦治疗的RTK II患者的癫痫控制率低是因为这一亚类的高致痫潜力，还是左乙拉西坦是错误的ASM选择。为了解决这个问题，Drexler等人还分析了左乙拉西坦(SV2A)、帕拉西坦(GRIA)和苯二氮卓类药物(GABRR)的靶受体基因。RNA表达显示SV2A在RTK I和MES中有丰富表达，但在RTK II肿瘤中没有表达。然而，SV2B和SV2C基因在RTK II中上调，突出了其致痫潜力。在SV2A基因差异甲基化的CpG位点中，观察到RTK I和MES亚类显著低甲基化，而RTK II亚类显著高甲基化。进一步分析发现，RTK II亚类中GRIA1、GRIA2和GRIA3基因丰富，这些从RNA表达获得的结果反映在甲基化图谱中，GriA基因的CpG位点在RTK I和RTK II亚类中显著低甲基化。临床数据、DNA甲基化和RNA表达的结合表明，ASM治疗胶质母细胞瘤的疗效取决于潜在的肿瘤特征，基于甲基化亚类的ASM选择可能潜在地提高癫痫发作的控制率。

总体来说本研究为胶质母细胞瘤患者基于DNA甲基化的抗癫痫治疗提供了证据。左乙拉西坦在RTK I级和MES级肿瘤中取得了令人满意的无癫痫发作发生率，而呲仑帕奈可能是RTK II级肿瘤的最佳ASM选择。