来自韩国首尔基础科学研究所纳米粒子研究中心的Seung Hong Choi团队提出通过引入可注射的热响应性水凝胶纳米复合材料，作为含有载药胶束和水分散性亚铁磁性氧化铁纳米立方体的液体溶液，在手术后将水凝胶纳米复合材料注射到切除的肿瘤部位中。它在体温下迅速胶凝，作为柔软的深层皮质内药物储库。载药胶束靶向残留的GBM细胞并递送药物。交变磁场通过从wFION产生热量来加速扩散，从而实现穿透性药物递送。结果发表于2023年3月的《ACS Nano》。
——摘自文章章节
【Ref: Kang T, et al. ACS Nano. 2023 Mar 28;17(6):5435-5447. doi: 10.1021/acsnano.2c10094. Epub 2023 Mar 16.】
多形性胶质母细胞瘤（GBM）在完成标准治疗后预后依然很差。来自韩国首尔基础科学研究所纳米粒子研究中心的Seung Hong Choi团队提出通过引入可注射的热响应性水凝胶纳米复合材料，作为含有载药胶束和水分散性亚铁磁性氧化铁纳米立方体（wFIONs）的液体溶液，在手术后将水凝胶纳米复合材料注射到切除的肿瘤部位中。它在体温下迅速胶凝，作为柔软的深层皮质内药物储库。载药胶束靶向残留的GBM细胞并递送药物。交变磁场通过从wFION产生热量来加速扩散，从而实现穿透性药物递送。结果发表于2023年3月的《ACS Nano》。
作者将热响应性生物可降解聚合物（聚（乳酸-乙二醇-乳酸），PLA-PEG-PLA）、含有结构修饰的多柔比星（DOX）的生物可降解胶束和亚铁氧化铁纳米立方体（wFION）组合成可注射的热响应性水凝胶纳米复合材料，通过检测热响应凝胶的表征、药物在小鼠大脑中的渗透量、体内组织学染色和蛋白印迹分析、体内MR成像、体内肿瘤治疗等实验，证明了水凝胶纳米复合材料平台用于在手术后GBM治疗的潜力。
注射水凝胶纳米复合材料由PLA-PEG-PLA、含有结构修饰的DOX的生物可降解胶束、和wFION组成，可在体温下凝胶化。给药方法的示意图如图所示：磁共振（MR）扫描检测GBM的形态和体积后通过手术切除大块肿瘤，将水凝胶纳米复合材料溶液注射到术后腔内多个位置直至实质表面并胶凝以形成皮质内药物储库，将可降解的生物胶施加在水凝胶纳米复合材料后修复颅骨，交变磁场（AMF）诱导的轻度高温促进胶束和药物从水凝胶纳米复合材料扩散到脑深部区域的术区边缘。每隔一天重复AMF的热活化，持续2周，剩余的药物有效载荷通过自发扩散释放，并且水凝胶纳米复合材料降解（图1）。
图1. 从皮质内水凝胶纳米复合材料到深部脑肿瘤的渗透性药物递送。
水凝胶纳米复合材料可通过注射器注射到脑术区边缘，在靶区形成药物储库。水凝胶纳米复合材料在颅内的植入深度和注射部位之间的间隔可以在注射过程中手动控制。药物从纳米复合材料扩散到组织表面需具备一定的渗透性，而热活化在一定程度上提高了药物的渗透性，而纳米复合材料允许DOX进一步向更深层渗透。当纳米复合材料被注射到人工脑组织深处（约12mm）时，DOX弥散的定量测量中可以看出热激活使药物弥散到约15mm的深度。这些结果支持了注射器注射结合磁热疗可实现高渗透性药物递送的想法。作者在体内定量小鼠脑中的DOX扩散，发现利用热活化注射器注射的水凝胶纳米复合材料组中的药物可在横纵两个方向上深度递送。而在涂层组中，即使在热活化的情况下，DOX的渗透仍位于浅表。因此，水凝胶纳米复合材料的定制给药方法，并利用注射器注射与热活化相结合，可潜在地增加GBM的治疗功效（图2）。图2. 用于持续、靶向和受控药物递送的DOX负载胶束。作者通过监测药物在体外的释放情况，发现与无胶束DOX分子的释放相比，载DOX胶束的药物释放受到抑制。随着水凝胶降解，药物释放量随时间的增加而适度增加。体外加热也证实了药物释放增加。荧光成像证实了生物胶能有效阻断纳米复合材料中药物的扩散。作者在体外实验中证明了将生物胶包覆在纳米水凝胶复合材料上可以防止药物泄漏到脑脊液中。肿瘤内酸性环境（pH=5.4）可切断DOX和PLA-PEG末端之间的pH反应连接（腙键），释放DOX，而生理条件下（pH=7.4）不会。作者还测定了U-87 MG细胞对DOX胶束的摄取，证明靶向肽可以有效地结合转铁蛋白受体提高摄取率，通过检测细胞活力证明负载DOX的胶束细胞毒性增强。
作者将一种不含药物的水凝胶纳米复合材料注射入小鼠脑内测试材料在体内的生物降解性，通过不同时间点的T2WI MR成像监测其降解情况。结果发现水凝胶纳米复合材料呈黑色，并随着时间的推移而降解。之后对水凝胶纳米复合材料与正常脑组织在不同时间点的MR信号强度之比进行定量分析，结果显示信号强度比例逐渐下降与纳米水凝胶复合材料的逐渐降解有关。通过免疫组化染色对不同时间点的水凝胶纳米复合材料在脑组织中的生物相容性进行评估，结果发现治疗组在植入部位周围的小胶质细胞的表达、星形胶质细胞的积累和神经元的消耗无显著增加。治疗组和对照组之间未观察到免疫原性标志物表达的显著差异。这些结果表明，水凝胶纳米复合材料不会引起严重的短期或长期免疫反应和神经元损伤，水凝胶纳米复合材料在脑内微环境中的具有高度生物相容性。
作者使用表达荧光素的GBM细胞（U-87 MG-Luc2，ATCC）制备了原位小鼠GBM切除模型，并通过监测MR成像和体内成像系统（IVIS）测量，确定手术切除GBM的合适时间以及确认切除手术的有效性。结果表明，利用注射器注射水凝胶纳米复合材料对GBM生长的抑制最明显。治疗显著抑制了肿瘤体积，并延长了小鼠存活时间，中位生存期延长32.5天。肿瘤组织的染色检测结果也证实了治疗组治疗效果良好。
综上所述，该研究团队开发了一种含有载药（DOX）胶束和wFIONs的水凝胶可注射纳米复合溶液。该胶束可用来抑制药物的过早释放，靶向GBM细胞，并在酸性肿瘤微环境下释放药物负载，可显著抑制肿瘤生长，提高小鼠生存率，有望成为有效的术后治疗方法。
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