吴劲松教授团队：溶瘤病毒在脑胶质瘤治疗中的研究进展（上篇） - 脑医汇 - 神外资讯

脑胶质瘤作为最常见的颅内原发恶性肿瘤，约占所有脑部恶性肿瘤的80%，是原发性脑肿瘤死亡的主要原因¹。而胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是其中恶性程度最高、预后最差的一种类型，尽管手术切除加术后放化疗的Stupp方案等治疗方法在2005年后²就已被广泛应用，但其中位总生存期（Overall Survival, OS）仅为14个月，5年生存率仍不足5%³。随着FDA批准贝伐珠单抗用于复发性GBM的治疗⁴以及电场治疗的应用^5,6，给GBM患者带来了一定的影像学获益和生存获益，但总体生存期仍不能令人满意。改善脑胶质瘤患者的预后并提高其生活质量，仍是神经肿瘤学领域的学者们所孜孜不倦追求的目标。

针对脑胶质瘤的恶性本质，各种临床前和临床试验正在不断探索新的治疗方法，如基因治疗、免疫治疗和病毒治疗。2021年，日本加速批准了基于单纯疱疹病毒1型的溶瘤病毒G47Δ^7,8，用以治疗恶性脑胶质瘤，这为脑胶质瘤的治疗带来了新的希望。本文将对溶瘤病毒的作用机制及目前重要的临床试验结果进行梳理。

溶瘤病毒的作用机制

溶瘤病毒治疗，通常使用经过改造的基因工程病毒⁹、减毒活病毒¹⁰或野生型病毒，利用不同的给药方式进入体内，这些病毒会有选择性的在肿瘤细胞内复制，进而产生抗肿瘤效应。通过对病毒的基因进行改造¹¹，也可以利用肿瘤细胞本身信号通路的缺陷^12,13，或细胞受体表达的差异¹⁴，使得溶瘤病毒具有特异性的高选择性，来实现病毒特异性在肿瘤细胞中复制而不损伤正常细胞。溶瘤病毒的抗肿瘤效应分为直接效应和间接效应。直接效应表现为肿瘤细胞内先天性系统性免疫反应的激活¹⁵，造成细胞蛋白质合成的终止、增殖分裂的停止和细胞的快速死亡¹⁶。肿瘤细胞死亡后裂解，释放出肿瘤相关抗原、病毒的病原体相关分子模式（Pathogen-associated Molecular Patterns, PAMPs）和细胞危险相关的分子模式信号¹⁵（Cellular Danger-associated Molecular Pattern Signals, DAMPs）。这些抗原和模式信号诱导机体产生对肿瘤的适应性免疫反应，使得未直接感染病毒的肿瘤细胞也被抗肿瘤免疫所识别，从而减轻肿瘤负荷、重建系统对肿瘤的免疫监视，把“冷”肿瘤变“热”肿瘤¹⁷，而这也是溶瘤病毒治疗与其他免疫疗法结合的基础¹⁸之一。

溶瘤病毒的类型

溶瘤病毒有许多种类型，表1中梳理了如今临床研究中所使用病毒的类型及主要特点。这些病毒的自然宿主多为人类，而新城疫病毒来自鸟类，细小病毒来自鼠类¹⁹。DNA病毒主要包括疱疹病毒、腺病毒和细小病毒，它们一般都在细胞核和细胞质中复制，遗传物质较多且较稳定，更容易进行基因改造²⁰，除了细小病毒的DNA病毒，直径较大，更不容易透过血脑屏障，可能会在静脉注射时产生困难。RNA病毒主要包括呼吸道肠道病毒、脊髓灰质炎病毒和新城疫病毒，它们一般都在细胞质中复制，且基因组较小，更容易透过血脑屏障，显示出比DNA病毒好的溶解能力^21,22。在实际的临床研究中，应根据安全性和目的选择病毒种类。

表1. 部分溶瘤病毒的特点

溶瘤病毒治疗脑胶质瘤的临床研究进展

截止2023年5月，有多项使用溶瘤病毒治疗脑胶质瘤的临床研究正在进行或已经完成，在此我们将进行讨论和表格梳理。已完成的和正在进行的研究将分开整理，前者获取的是发表在期刊上的论文，不包括会议摘要以及增刊等只有摘要而无全文内容的临床研究，后者是在ClinicalTrials.gov网站上获取的信息。

3.1单纯疱疹病毒

（herpes simplex virus, HSV-1）

HSV-1是最常用于溶瘤病毒治疗的病毒之一，迄今为止已有10篇完整的临床研究报告发表。早在2015年，表达人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor, GM-CSF）的基因工程病毒HSV-1获批，称为T-VEC，被美国、欧洲和澳大利亚批准用于晚期黑色素瘤^23,24，2021年日本批准的治疗胶质瘤的溶瘤病毒也是HSV-1⁸，这种病毒在临床研究上的进展，给脑胶质瘤的治疗带来了更多的希望，它仍然是主要的病毒选择。目前已经进行临床试验的重组HSV-1有三种，分别为：HSV1716、HSVG207和G47Δ。

HSV1716是HSV-1其中一种突变体。由于RL1基因两个位点的缺失，HSV1716不能编码蛋白ICP34.5²⁵，也不能在终末分化的细胞中复制和产生野生型毒株所具有的神经毒性^26-28。同时有研究表明^29,30，该病毒可在体外裂解人类GBM细胞，在模型中，它不仅无法在正常组织中复制，而且减少了肿瘤负荷。Rampling等³¹在2000年发表的研究中，就初步证明了HSV1716的安全性。这是一个剂量递增的Ⅰ期临床试验，9例患者接受了肿瘤内注射的治疗，在试验中并未发生与HSV1716相关的不良事件，该试验表明一个适中的病毒剂量（10⁵噬菌斑形成单位, Plaque Forming Unit, PFU）是安全的。在2002年发表的一篇文献中³²，12例GBM患者接受了与上述研究相同剂量的治疗，也没有出现与HSV1716相关的不良事件。两项研究都显示了HSV1716的安全性，但并没有展现出明显的生存获益，只有前一项³¹研究中的一例患者在随访7.5年后仍然存活；后一项³²研究在瘤内注射HSV1716后对肿瘤进行了切除，获得了被病毒感染的肿瘤标本，证实了HSV1716可在脑胶质瘤中选择性复制。在前两项研究的基础上，S Harrow等在2004年发表了新的试验结果³³，12例高级别胶质瘤患者在手术切除肿瘤后，在瘤腔壁内注射了10⁵ PFU的HSV1716，有三例患者在此后存活15-22个月，并且未发现有不良事件，这进一步证明了HSV1716不仅在肿瘤组织中具有安全性，在正常脑组织中也同样具有安全性。在HSV1716显示了安全性后，并无进一步的疗效报道，这可能与病毒的改进有关。

HSVG207也是一种经基因改造的HSV-1，它是双突变体，在γ134.5位点上有ICP34.5缺失和lacZ插入，后者使ICP6基因（UL39）失活，以抑制病毒晚期蛋白合成^34-36，HSVG207的双突变使毒株的毒性更低。针对HSVG207，多个团队开展了多项研究。Markert等的团队在2000-2014年开展了数项临床试验^37-39，在2000年发表的Ⅰ期临床研究中³⁷，21例成人高级别胶质瘤，被均分为七组，接受范围为10⁶-3×10⁹PFU的剂量递增HSVG207瘤内注射，治疗后随访发现：4例患者平均生存期为12.8个月（范围7-19个月），平均进展时间为3.5个月（范围0-20;N=21），并且无剂量限制毒性发生，本试验证明了高达3×10⁹ PFU的HSVG207接种到人脑中是安全的，但未发现其在肿瘤组织中复制的证据。同一团队于2009年发表的Ⅰb期试验结果中³⁹，6例复发性GBM患者接受了略小于此前研究³⁷最大剂量（1.15×10⁹ PFU）的HSVG207立体定向瘤内注射，并在注射后进行手术切除，切除后再在瘤腔壁内注射。注射后中位进展时间为3个月；首次肿瘤诊断后OS为23个月；G207治疗后OS为6.6个月（范围：2-20.75个月），并显示出良好的安全性。这项试验证明了HSVG207在人脑中复制，虽然HSV仅从1例患者的肿瘤组织中培养分离，但PCR分析表明，所有患者的肿瘤样本中均存在HSV-DNA。在2014年的临床试验中³⁸，该团队首次在9例成人高级别胶质瘤患者中使用HSVG207瘤内注射联合局部5Gy放疗的联合治疗，治疗后中位生存期：7.5个月（95%CI 3.0-12.7）。5Gy放疗被认为是恶性胶质瘤的亚治疗剂量，虽然此项研究不能排除5Gy放疗的治疗效果，但基于几十年来治疗该肿瘤的临床经验及其已知的胶质瘤对放疗的耐受性，这个可能性极小。因此，此试验中所看到的效应很可能是由于G207效应的增强或G207与辐射之间的某种未知相互作用所引起的。癫痫和发热可能与G207治疗有关，但无剂量限制毒性，HSVG207联合5Gy放疗的安全性良好。而在2015年，该团队发表了一篇病例报告，描述了2000年研究中一位患者的生存情况，一位52岁的女性患者40在注射病毒后6年病情稳定，生存期延长了7.5年。总的来说，HSVG207安全性良好。

在儿童高级别胶质瘤方面，HSVG207也显示出了良好的安全性，同时在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中⁴¹，HSVG207与5Gy放疗联合治疗12例儿童恶性幕上高级别胶质瘤，治疗后中位OS为12.2个月（95%CI，8.0-16.4），与历史中位总生存期相比（仅为5.6个月（95% CI, 4.3至7.2））,是一个巨大的进展，但仍需要进一步的试验来证实，Ⅱ期试验的结果令人期待⁴²。

在最近，随着日本批准HSV-1溶瘤病毒用于脑胶质瘤患者，其病毒突变体G47Δ进入我们的视野。G47Δ是一种具有γ134.5基因两个拷贝缺失、α47基因缺失和ICP6位点lacZ插入的三突变载体，是第三代HSV-1溶瘤病毒。G47Δ中的α47缺失导致病毒在正常细胞中复制的进一步衰减，但增强了抗肿瘤免疫反应的刺激^43,44。无论在体内还是体外，G47Δ都比G207表现出更高的细胞杀伤活性和抗肿瘤功效，同时保持了较高的安全性⁴⁴。Tomoki Todo等⁴⁵在2022年进行了G47Δ的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，13例复发性GBM患者接受了立体定向肿瘤内注射，最常见的G47Δ相关的不良事件为发烧、头痛和呕吐。初始诊断后的OS（30.5个月）好于历史预期，1年生存率为38.5%，3例患者存活超过46个月。值得注意的是，所有患者在第一次G47Δ注射后在MRI上几乎立即显示注射部位的造影剂增强清晰，整个增强病灶增大。这种爆炸坑样现象是G47Δ治疗的胶质母细胞瘤特征性MRI表现，此前并未在其他溶瘤病毒中观察到。作者推测这很可能反映了活化的淋巴细胞对肿瘤细胞的浸润。G47Δ良好的安全性和生存获益，促使同一团队也在2022年发表了G47Δ的另一项Ⅱ期临床研究⁸，对19例患者多次立体定向肿瘤内注射G47Δ，每次剂量为1×10⁹ PFU，该试验证明了G47Δ治疗残留或复发性胶质母细胞瘤的有效性和安全性。G47Δ治疗后的1年生存率为84.2%（95%CI，60.4-96.6），中位OS和无进展生存期（Progression-free Survival, PFS）分别为20.2个月和4.7个月，优于其他治疗。并且作者提出，在该疾病的病程中更早进行G47Δ治疗，可能会取得更好的疗效，并有可能获得治愈。由于G47Δ在此项试验中显示的良好效果，使得G47Δ在日本被批准。

参考文献（上下滑动查看）

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Commun. 2022, 13 (1), 4119. https://doi.org/10.1038/s41467-022-31262-y.

华山医院吴劲松教授团队领衔

溶瘤病毒JL15003注射液

治疗复发胶质母细胞瘤患者的临床试验

招募进行中

目前，国内针对溶瘤病毒安全性和有效性的Ⅰ期临床试验（JL15003注射液），正在招募进行中。该溶瘤病毒，是一种基于脊髓灰质炎病毒SabinⅠ型减毒株改造的产品，将SabinⅠ的整个内部核糖体进入位点（IRES，742nt）区替换为人Ⅱ型鼻病毒IRES区，从而提高JL15003对肿瘤细胞的特异性识别。目前，该溶瘤病毒的适应症主要针对复发胶质母细胞瘤。

溶瘤病毒未来将成为患者的一种新型治疗选择，相信越来越多的脑胶质瘤患者将因此获益。如有符合条件的复发胶质母细胞瘤患者，请截图扫描下方二维码提交病历资料报名。更多详情欢迎添加神外资讯/脑医咨询客服微信，也可致电脑医咨询助手：13062815932（微信同号）

试验名称

JL15003注射液治疗复发胶质母细胞瘤患者的安全性和耐受性临床研究

试验设计

本研究为单臂、开放、单次给药、剂量递增和剂量扩展试验。

采用加速滴定联合“3+3”的设计进行剂量递增
DLT观察期定为JL15003给药后28天内

临床研究方案编号

Jecho-15003-I

申办单位

杰科（天津）生物医药有限公司

组长单位

复旦大学附属华山医院

参研单位

华中科技大学同济医学院附属协和医院

清华大学附属北京清华长庚医院

研究科室

神经外科/Ⅰ期临床

主要研究者

吴劲松教授

张菁主任

样本量

27-33例

试验周期

筛选期（28天）

观察期（57天，DLT 28天）

生存随访期（15年或失访或死亡）

计划开展时间

入组期：2022年12月-2023年12月

联系方式

联系医生：陆助理

联系电话：13062815932

主要入选标准

年龄≥18周岁；

复发、幕上胶质母细胞瘤并在使用试验药物前，病理组织学或影像学提示复发，具有影像学可测量的（≥1cm且≤5.5cm，增强MRI测量）病灶；

既往组织病理学符合世界卫生组织（2021版）胶质母细胞瘤的标准；

经标准治疗（术后放疗联合替莫唑胺同步和辅助化疗）后出现进展或复发的患者；

卡式评分（Karnofsky Performance Score）≥70分且预期生存期≥3个月；

患者需在试验药物给药前6个月至1周间，进行三价灭活脊髓灰质炎病毒疫苗加强免疫接种，给药前中和抗体效价检测达到1:8以上；

能够接受增强+平扫脑部MRI及氨基酸PET检查；

所有受试者及其伴侣从筛选至观察期结束后6个月内无生育计划且同意在试验期间采取有效的非药物避孕措施；

受试者自愿参加研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。

主要排除标准

对试验药物中的任何成分、造影剂马根维显或白蛋白过敏者；

危及生命的脑疝综合征患者；

合并感染需进行静脉给药治疗，或不明原因的发热（体温≥37.5℃）患者；

有免疫缺陷病史（HIV抗体检测阳性），或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；

伴有不稳定或严重的其它疾病，例如严重的心脏病（NYHA III级或IV级），或控制不佳的糖尿病；

脑干、小脑或脊髓有肿瘤性病变的患者、软脑膜疾病患者；

弥漫性室管膜下疾病患者；

头颅MRI提示肿瘤强化边缘侵及脑室壁者或手术后瘤腔与脑室相通者；

曾因脊髓灰质炎病毒感染引起神经系统并发症者。

注：以上为主要入选、排除标准，最终入组标准由研究医生掌握

合并用药

禁止合并用药：在整个研究过程中，受试者禁止使用除试验药物以外的抗肿瘤药物，如贝伐珠单抗、替莫唑胺等。禁止活疫苗或减毒活疫苗接种，不含活病毒的季节性流感疫苗、灭活新冠疫苗除外。

本次研究组长单位及参研单位负责专家

复旦大学

附属华山医院

吴劲松教授

华中科技大学

同济医学院附属协和医院

王旋教授

清华大学

附属北京清华长庚医院

杨学军教授

组长单位领衔专家介绍

吴劲松教授

复旦大学附属华山医院

医学博士，主任医师

复旦大学教授，复旦大学博士研究生导师

复旦大学附属华山医院神经外科副主任（科研）

复旦大学神经外科研究所副所长

复旦大学附属华山医院生物样本库主任

国家神经疾病医学中心脑胶质瘤专业组长

复旦大学附属华山医院伦理委员会委员

上海市抗癌协会常务理事，兼神经肿瘤专业委员会主任委员

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会副主任委员，兼脑胶质瘤学组组长

中国神经科学学会脑机接口与交互分会副主任委员

中国研究型医院学会精准神经外科委员会副主任委员

上海市神经科学学会理事

ASNO科学委员会委员

WFNS教育委员会委员

上海市浦东新区政协委员

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