2023年08月11日发布 | 1268阅读

【中国声音】脑白质纤维密度和结构性脑连接可反映胶质母细胞瘤浸润

杨佳

中山大学附属第一医院 神经外科

张弩

中山大学附属第一医院神经外科

张小威

中山大学附属第一医院神经外科

高辛亚

中山大学附属第一医院神经外科

吴虹林

中山大学附属第一医院神经外科

李西西

中山大学附属第一医院

杨李轩

中山大学附属第一医院

第一作者:杨佳

通讯作者:张弩

其他作者:张小威,高辛亚,吴虹林,李西西,杨李轩

作者单位:中山大学附属第一医院神经外科


Ref:Yang J, Zhang X, Gao X, Wu H, Li X, Yang L, Zhang N. Fiber Density and Structural Brain Connectome in Glioblastoma Are Correlated With Glioma Cell Infiltration. Neurosurgery. 2023 Jun 1;92(6):1234-1242. doi: 10.1227/neu.0000000000002356. Epub 2023 Feb 6. PMID: 36744904.


 研究背景 


胶质母细胞瘤(GBM)是具有侵袭生长特征的原发性恶性肿瘤,早期即可出现远处浸润生长,其分布范围超出影像学提示的强化的肿瘤边界,因此手术全切具有较大的困难。胶质瘤细胞可沿着脑白质侵袭,导致脑白质纤维的变形、破坏和浸润,降低其完整性,侵袭的位置和方向取决于周围微环境,并在胶质瘤-脑白质界面显示不对称性。结构性脑连接与脑白质的完整性密切相关,神经元-胶质瘤通讯的生物学研究证实:胶质瘤细胞与神经元的突触连接,接收来自神经元的活动促进胶质瘤的侵袭生长。因此,GBM在脑网络中产生了局部和全局的变化,脑网络的变化或许可以指示胶质瘤侵袭的程度和范围。本研究分析脑白质纤维密度和结构性脑连接的拓扑学改变与GBM不同亚区的关系,探索它们与胶质瘤浸润的相关性。


方 法 

我们收集了2016至2021年期间的GBM患者,纳入标准包括:(1)只有一个半球中有1个GBM病灶的患者,(2)中线偏移<3mm,(3)具有完善的术前MRI(包括T1、T2、FLAIR、T1增强、DKI)检查,(4)除GBM外,没有其他如肿瘤、外伤和颅内出血等颅脑疾病,无脑部手术史,(5)手术前未接受任何GBM相关治疗。本研究排除了继发性和复发性GBM。同时招募了5名健康成年志愿者作为对照组。


使用深度学习对GBM进行全自动分割,产生3个区域:坏死区、肿瘤强化区(CET)和水肿区,并计算每个区域的体积和水肿区体积占比。我们通过阈值分割将水肿区分为两个区域:非强化的肿瘤区域(NET)和正常白质区域。使用多组织的约束球形反卷积进行基于fixel的分析,获得体素1mm的纤维密度(FD)图,并计算FD的自然对数(lnFD)图。此外,通过左右翻转并基于同样的方法获得FD_flip和lnFD_flip图作为对照。与此同时,采用概率算法进行全脑纤维束追踪,并基于Destrieux分区图获取每个亚区的结构连接矩阵,计算相关拓扑学参数。5名健康志愿者的结构连接组设为对照。


 结 果 

本研究共纳入25名患者,通过GBM的自动分割,我们获得了坏死区、CET和水肿区,每个区域的体积和水肿区体积占比见表1,水肿区的平均体积占比为62%。


表1. 纳入患者的基本信息


基于fixel的分析我们获得了每个患者的FD、lnFD、FD_flip和lnFD_flip图像(图1)。经过计算,平均FD值在坏死区、CET和水肿区呈明显上升趋势(表2),而对照组中各个亚区的FD_flip值保持相似(P=.461)。坏死区与CET区和坏死区与水肿区的FD值在统计学上具有显著性差异(分别为P=.007和P<.001)。然而,CET区和水肿区的FD值没有统计学差异(P=.096),因此GBM的水肿区已被胶质瘤细胞浸润。lnFD值显示在坏死区、CET区和水肿区呈下降趋势(表2),且坏死区与CET区的lnFD值具有统计学差异(P=.001),坏死区与水肿区的lnFD值也具有统计学差异(P<.001),但CET区与水肿区之间没有显著差异(P=.064),也证实了水肿区被GBM肿瘤细胞浸润。根据阈值分割将水肿区分为肿瘤细胞浸润的NET区和正常脑白质区(图2),平均NET体积占比为58%。


图1. FD与lnFD分析流程


表2. GBM不同亚区的FD和lnFD值


图2. 根据阈值分割将水肿区分为肿瘤细胞浸润的NET区和正常脑白质区


对GBM患者和健康志愿者的结构性脑连接的拓扑学参数进行分析(表3),GBM患者的结构连接强度在水肿区最大,在坏死区最小(图3)。通过对坏死区与CET区、CET区与水肿区、坏死区与水肿区三组配对分析,提示aCp、aLp、aEg、aEloc和ar在所有3组配对分析中均显示出统计学差异(P<.05)。


表3. GBM不同亚区的拓扑学参数


图3. 建立GBM不同亚区的结构性脑连接

在进行基于fixel和结构脑连接的分析后,我们研究了这些指标间的相关性(图4)。水肿区体积占比与FD_edema(CC,-0.49)和lnFD_edema(CC,0.46)显著相关。此外,水肿区体积占比与CET区和坏死区的拓扑指标之间也存在显著相关性,包括aCp(CC,-0.46和-0.58)、aLp(CC,0.26和0.42)、aEg(CC,-0.44和-0.62)、aEloc(CC,-0.46和-0.57)和ar(CC,-0.46和-0.57)。NET体积占比与水肿区(CC,-0.90)、CET区(CC,-0.77)和坏死区(CC,-0.42)的FD值呈显著相关,并与水肿区(CC,0.92)、CET区(CC,0.76)和坏死区(CC,0.44)的lnFD值也显著相关。


图4. FD、拓扑学参数、水肿区体积占比、NET体积占比等等指标的相关性分析


 讨 论 

胶质瘤细胞浸润可降低脑白质完整性,坏死区的白质破坏最大,其次是CET区和水肿区。FD和lnFD值在坏死区、CET区和水肿区之间呈现显著差异。因此,FD和lnFD值与GBM亚区的不同特征和胶质瘤细胞浸润程度相关。我们进一步发现结构连接的拓扑学参数,aCp、aLp、aEg、aEloc和ar在坏死区、CET区和水肿区之间有显著差异,aCp、aEg、aEloc和ar呈增加趋势,而aLp呈减少趋势。考虑到这些拓扑参数的含义,我们考虑GBM会产生局部结构连接中断,降低网络效率和强度。


与此同时,NET体积占比与水肿区的FD和lnFD值呈强相关,相关系数分别为-0.90和0.92。NET体积占比为水肿区胶质瘤细胞浸润的百分比,因此这种相关性表明水肿区的FD和lnFD值可提供水肿区胶质瘤细胞浸润程度的有用信息。水肿区较低的FD值和较高的lnFD值提示需要在水肿区进行扩大切除以帮助改善临床结果。这也与之前的研究报道相一致,该研究切除了大约50%的水肿区域,将中位生存时间从15.5个月延长到20.7个月。在本研究中,平均NET比例为58%,也同样意味着应切除超过50%的水肿区。


结 论

胶质瘤细胞沿着白质纤维束浸润生长,导致脑白质完整性下降。我们使用脑白质纤维束和结构性脑连接来研究FD和拓扑学参数与胶质瘤细胞浸润和脑白质破坏的相关性。FD和拓扑学参数都与不同的GBM亚区相关,这些亚区代表了胶质瘤细胞密度和胶质瘤细胞浸润程度。FD值与NET体积占比相关,特别是水肿区的lnFD值与NET体积占比强相关。因此,较大的lnFD值提示GBM水肿区的肿瘤浸润较严重,建议进行更广泛的切除以获得更好的临床结果。本研究中的FD和结构性脑连接为胶质瘤浸润提供了新思路,并在临床应用中提供了不同的考虑。


 第一作者简介 

杨佳 住院医生

中山大学附属第一医院

教育部公派,博士毕业于德国Marburg大学

主要从事颅底疾病与脑肿瘤的诊疗工作,功能影像导航下脑功能分区、定位及肿瘤切除、术中MRI及影像导航技术、内镜颅底手术,接受德国神经外科协会的神经内镜培训

主要研究方向为神经影像与多模态神经导航,术中磁共振技术,功能影像分析及临床应用,多次在EANS、DGNC、WFNS的神经外科国际学术会议上发言


 通讯作者简介 

张弩 教授

中山大学附属第一医院

教授,主任医师,博士生导师

主攻方向是颅底显微神经外科与多模态导航引导下的胶质瘤神经外科

中山大学附属第一医院副院长,神经外科学科带头人

国家自然杰出青年基金获得者

国家自然优秀青年科学基金获得者国家重点研发计划—青年科学家

第七届吴孟超青年医师奖

2019年度王忠诚中国神经外科青年医师奖

中华医学会神经外科分会第七、第八届青年委员

中国医师协会胶质瘤专业委员会青委副主委

广东省优秀青年教师

广东省科技创新领军人才

广东省神经外科学分会常务委员

广东省精准医学应用学会神经肿瘤分会主任委员

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