韩国首尔汉阳大学工学学院生物工程系的Hae Hyun Hwang等开发一种新的口服的可吸收乳铁蛋白-肝素偶联物，通过与肿瘤组织周围的生长因子结合，减弱血管生成活性，控制肿瘤生长。结果发表于2023年3月的《Journal of Controlled Release》杂志。

——摘自文章章节

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是恶性的、预后不良的中枢神经系统肿瘤。GBM的治疗，包括手术、化疗和放疗，但疗效不佳。目前有研究报道，可以通过药物进行抗血管生成治疗，减缓肿瘤生长。韩国首尔汉阳大学工学学院生物工程系的Hae Hyun Hwang等开发一种新的口服的可吸收乳铁蛋白-肝素偶联物，通过与肿瘤组织周围的生长因子结合，减弱血管生成活性，控制肿瘤生长。结果发表于2023年3月的《Journal of Controlled Release》杂志。

该研究通过酰胺键将Lf与肝素结合形成Lf-肝素偶联物，经电泳证明，Lf与肝素约1:1-1:3的比例结合，Lf-肝素成功偶联。并通过蛋白印迹验证Lf-肝素偶联物保留与Lf-R结合的位点。测量Lf-肝素的流体动力学约为150nm，理论上可经口给药被肠道吸收；在大脑中由受体介导转为胞吞。检测Lf-肝素的抗凝生物活性是肝素的21.43%，可明显降低肝素副作用。

作者采用人结肠癌细胞系和血管内皮细胞细胞系进行细胞活力测试，评估合成的Lf-肝素在口服吸收和血液循环途径中的毒性作用。当浓度高达200μg/ml时，肿瘤细胞死亡比例无增长。随后，使用胃蛋白酶测试Lf-肝素在胃肠道中的稳定性，胃蛋白酶水解降解条带结果显示，半衰期为6.87小时。单层细胞通透性测试表明，Lf-肝素可通过Lf-R受体介导的转吞作用而高效渗透。荧光染色结果显示，药物治疗后未见紧密连接损伤，降低炎症性肠病的风险。蛋白印迹检测结果表明，Lf-肝素可抑制血管内皮细胞增殖。使用大鼠主动脉环测定法研究Lf-肝素对离体内皮细胞的影响，结果显示在Lf-肝素处理后血管生成受到显著抑制。经尾静脉注射和口服给药后，分析小鼠血液中的药物浓度，发现口服给药比静脉注射的半衰期增加约5.39倍，因此支持口服给药。基于抗Lf抗体荧光对小鼠脑进行免疫荧光染色，共聚焦图像结果显示Lf-肝素组小鼠大脑中观察到Lf特异性信号。说明Lf-肝素可通过口服给药在胃肠道中吸收到小肠内，并且经血液循环通过Lf-R介导的运输通过血脑屏障进入大脑。小鼠脏器染色及血液学检测亦未发现全身毒性反应。构建裸鼠原位GBM模型，采用Nissl染色比较口服肝素、口服Lf或口服和静注Lf-肝素的小鼠肿瘤大小，发现Lf-肝素处理后肿瘤明显减小，而口服给药的抗肿瘤效果更明显。而且免疫荧光染色确定药物递送和抗血管生成的功效。