Neuro Oncol. 2023 Mar 14;25(3):433-446. doi: 10.1093/neuonc/noac239.

编译：林毅（中国医科大学附属第一医院）

放射治疗能引发肿瘤生态环境中一系列改变，最终改变肿瘤复发时的免疫原性。越来越多的证据表明在实体肿瘤中放疗具有全身抗癌作用，成为癌症免疫治疗的一部分。本文综述了放疗的细胞抑制及细胞毒性作用，讨论如何通过发挥放疗靶向免疫治疗胶质母细胞瘤的作用。

作为癌症治疗的金标准，放疗具有局限性：癌症干细胞对放疗不敏感，且具有更大的基因不稳定性和异性。放疗还可以直接引起基因不稳定增加肿瘤异质性。放疗还能直接杀伤淋巴细胞激活Treg抑制免疫。

但放疗也有激活免疫的作用：临床上可以观察到放疗对远隔部位的肿瘤也有缩小作用，放疗可以引起免疫原性细胞死亡，还能将肿瘤微环境由冷（没有T细胞反应）转热（有T细胞炎症）。放疗使DNA释放入胞质，激活cGAS-STING通路，引起固有和调节免疫反应。

由于放疗能和免疫治疗协同作用，有几项联合研究正在进行中。

在临床前模型中，有几项研究显示免疫检查点抑制剂与放疗有协同作用。临床研究有几项有潜力的正在进行：Durvalumab（一种PD-L1单克隆抗体）正与放疗加贝伐单抗合用用于II期多中心临床试验（NCT02336165）。在分割低剂量放疗时靶向激活STING，IFN-I或特定的IFN-I反应可能能产生临床效果。放疗和CXCR4-CXCL12抑制剂连用能改变免疫抑制微环境。瘤内注射NKG2D-CAR T细胞能引发长期免疫记忆，而GBM间质型GBM高表达几种NKG2D配基，这些都是有潜力的方法。

总之，由于放疗的免疫刺激作用，免疫治疗有希望成为抗击GBM的新的途径。当然需要进一步优化免疫治疗。联合的时机和方案极为重要。

Neuro Oncol. 2023 Mar 14;25(3):447-456. doi: 10.1093/neuonc/noac216.

编译：林毅（中国医科大学附属第一医院）

本文综述了恶性脑肿瘤姑息治疗的选项，包括临终关怀阶段的治疗。综述了2016至2021年间症状处理、照顾人需求、早期姑息治疗和临终关怀阶段四个方面的文献共140篇。

与善终服务不同，姑息治疗不是仅限于临终关怀，而是对任何面临危及生命疾病的患者都敞开，在病程任一阶段都可以和延长生命的治疗方法一起提供。新的推荐有：在脑转移癌患者中放疗避开海马区或者采用立体定向放射外科治疗的患者神经认知下降的风险降低；在胶质瘤患者中左乙拉西坦作为一线单药治疗较丙戊酸钠更为有效；拉考沙胺和吡仑帕奈是耐受性良好和有效的附加抗癫痫药；提出了一个详尽的对高级别胶质瘤患者和照顾者姑息和支持治疗的方案。在随机对照临床研究中没有哪个药物能明显改善疲倦和神经认知功能。

自2017年EANO姑息治疗指南发布以来，对症状改善和临终关怀的处理有所进展，但绝大多数推荐没有变化。重点是要早期加入姑息治疗，及时降低患者的症状负荷。急需进行旨在解决疼痛、疲倦和精神症状以及开始姑息治疗时机早晚的研究。 

Neuro Oncol. 2023 Mar 14;25(3):457-458. doi: 10.1093/neuonc/noac287.

编译：林毅（中国医科大学附属第一医院）

姑息治疗是神经肿瘤临床实践中重要，甚至是内在的基本部分。对它的研究和实施因此也是我们学科的核心，而非外围。这一领域的创新可以是药物也可以是行为干预，可以通过随机临床试验评估。形式上可以是对我们需要处理的症状或问题的刻画，甚至可以设计课题查出我们的缺点在哪如何改进。

Keokkoek等做的综述全面而信息充足。从综述结果看药物治疗如多奈哌齐、苯丙胺、莫达菲尼干预认知障碍、疲乏和情绪症状效果不佳，数据支持采用非药物治疗干预。远程指导患者有氧运动能改善认知和疲乏症状，怀旧治疗可以降低抑郁和焦虑。这提醒我们在想减轻这些症状时应当考虑非药物疗法。另一个主题是要改进对患者照顾者的支持，在沟通预后和治疗计划时应考虑照顾者。我们希望姑息治疗领域的进展能带来治疗效果和预后的实际的进步。

Neuro Oncol. 2023 Mar 14;25(3):459-470. doi: 10.1093/neuonc/noac179.

编译：杜铭 万大海 （山西医科大学第一附属医院）

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是成人中最常见的侵袭性脑肿瘤，在神经源性肿瘤抑制因子microRNAs中， miR-124、miR-128和miR-137的缺失与胶质母细胞瘤的未分化状态相关,大部分是对致癌转录因子网络的抑制。

我们在胶质母细胞瘤细胞中进行高通量功能性siRNA筛选，转录因子4 (ELF4)是转录因子网络中最关键的成员之一。ELF4的下调导致GBM细胞明显的增殖延迟和凋亡、胶质瘤干细胞(GSCs)长期生长延迟和形态改变。转录组分析显示，ELF4控制两个相互连接的通路:1)受体酪氨酸激酶信号转导和2)脂质动力学。

受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinases, RTKs)是一个高度保守的细胞膜表面受体家族，可以形成二聚体对外界配体作出反应。它们涉及广泛的过程，包括增殖、生存、代谢和分化。GBMs一方面高度依赖于RTK信号，另一方面作为膜结合蛋白，RTK本身依赖于适当的脂质动力学。本研究发现ELF4高度相关GBM调控受体信号转导和脂质稳态两个相互连接过程中的基因，最终影响细胞增殖。

RTK信号转导到多个信号级联，包括动态的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，它可以调节细胞增殖、分化和死亡。ELF4的敲除导致MPAK相关基因的下调，如p38、GRB2、SHC2、PTK2B、TNK2和SRC。其中GRB2和SHC2作为适配器，在配体刺激下快速激活PTK；另外PTK2B, TNK2和SRC作为非受体络氨酸激酶，虽然它们缺乏胞外结构域，但帮助RTK二聚，并在细胞膜的细胞质侧传播RTK信号。其他的RTK功能有①EGFR和MET的二聚化依赖于SRC的活性，②TNK2 (Ack1)同时受到EGF和PDGF的刺激，调控EGFR的转运。③PTK2B (FAK2和PYK2)可与SRC协同磷酸化EGFR并激活MAPK活性。

脂质动态直接影响受体功能，脂质种类的改变影响下游RTK信号转导。脂质组学研究发现，ELF4基因的下调降低了磷脂酰胆碱(PC)和磷脂酰乙醇胺(PE)池，提示下调的脂质相关基因负责维持磷脂水平。下调基因中APOE、ABCA7、PITPNM2、PLA2G6和LRP1表现突出。①APOE和LRP1共同将脂质运输到细胞内。②ABCA7、PITPNM2和PLA2G6由于具有调节磷脂动力学的能力而成为ELF4的关键靶点。③ABCA7是一种ATP结合的盒式转运体，将包括PC和PE在内的磷脂翻转到细胞膜的胞外质突起。④PLA2G6是一种不依赖钙的磷脂酶A2，调节磷脂膜的转换，直接水解PC。⑤PITPNM2是一种膜相关的磷脂酰肌醇(PI)转运蛋白，在膜之间转运PI和PC。此外，PITPNM2被ELF4调控的非RTK PT2KB磷酸化，进一步支持了RTK信号和脂质动力学之间的相互依赖性。

尝试使用RTK抑制剂(达沙替尼)和脂质稳态抑制剂(洛伐他汀)处理间充质GSCs和前神经GSCs，以同时靶向这两个相互依赖的通路。结果表明这两种药物具有协同作用，同时靶向这两种途径将干扰GSCs分化。证实ELF4通过直接调节RTK信号和脂质稳态在GBM细胞表型分化中的重要性。尽管转录因子的药物抑制仍然是一个挑战，但上述研究将有助于GBM新治疗的发展。

ELF4在GBM中的模型揭示了SRC和脂质抑制剂之间的协同作用。(A) ELF4在GBM中的模型。正常的RTK信号和脂质动态发生在ELF4存在的情况下。ELF4的下调会导致RTK信号中断和脂质动力学紊乱，而不会导致细胞增殖。(B)不同剂量达沙替尼（RTK抑制剂）和/或洛伐他汀（脂质稳态抑制剂）治疗后168小时间充质和神经前细胞的剂量-反应矩阵。MTS法测定细胞活力。根据Bliss(*)或Loewe(#)的协同模型，组合被认为是协同的，这些协同模型由combenfit计算。25 */#P < .05， **/##P < .01， ***/###P < .001。

Neuro Oncol. 2023 Mar 14;25(3):471-481. doi: 10.1093/neuonc/noac215.

编译：段厚州 万大海 （山西医科大学第一附属医院）

目前GBM的研究存在困扰：大规模GBM的基因组测序发现了大量的突变基因和相关的变异，但仍未阐明单个基因突变的功能意义；体外筛查能够使大量的突变发挥功能，但未考虑到体内谱系或微环境的背景。

作者首次在具有免疫能力的小鼠模型中进行了功能基因组学研究：(1)通过体内编码竞争试验对36个EGFR变异体进行测试，并进行了生存、组织学和分子图谱等研究，共有6个变异体可促进GBM进展；选择A298I、T263P和R108G作为进一步测试的候选驱动基因，以证实了它们驱动胶质瘤形成的潜力，其中A289I作用最强，从而揭示了罕见的突变可能是促进肿瘤进展的主要因素。

(2) 为了确定纳入测试的EGFR变异体促进肿瘤细胞生成的分子机制，对变异体驱动形成的肿瘤样本进行RNA测序，并进行生物信息学分析发现，R108K肿瘤中的DEG大多数与核心信号通路的调节有关；A289V与突触活性增高相关；A289I与脂代谢途径有关；总之，这些数据表明，每个驱动变量使用独特的分子机制来驱动GBM肿瘤的发生。

(3)重点分析了最具攻击性的A289I变异体。首先通过对大块肿瘤组织进行无偏性脂质组学筛选来验证其脂质生物合成特征；与A289V相比，三酰甘油酯在A289I肿瘤中显著减少；进一步分析了RNA测序数据，筛选出2个表达与生存高度相关的基因，CD24和MTTP（微粒体甘油三酯转移蛋白）。MTTP在A289I小鼠肿瘤和人GBM样本中表达都很高，而且MTTP在人GBM样本中的高表达与较差的存活率显著相关；而敲除MTTP后，三酰甘油酯合成增加，可减少肿瘤发生。考虑到MTTP与PI3K、MAPK信号通路的密切联系、TP在三酰甘油合成中的作用、以及A289I肿瘤中脂质代谢的失调，推测MTTP可能通过改变细胞内脂质含量而成为抑制胶质瘤生长的潜在靶点。

本研究是第一个涉及到胶质瘤发生相关功能的研究，明确患者多组学数据与其他促成因素功能的相关性是非常重要的，解决这些问题将给患者带来新的希望。

图1(D)过表达不同EGFR变异体的小鼠的Kaplan-Meier生存曲线。

图2 (C)比较A289I和A289V胶质瘤(蓝色)，A289I MttpCR和A289I胶质瘤(橙色)之间的脂类差异。(D) A289I和A289V肿瘤，三酰甘油(TG)倍数变化的火山图。 (E) A289I MttpCR和A289I肿瘤，三酰甘油(TG)倍数变化的火山图。深绿色圆点是指P值<0.05的圆点。

图3 敲低MTTP延迟了脑胶质瘤相关性死亡。(A)3xCR模型(对照，黑色)、MTTP基因敲除(绿色)小鼠的Kaplan-Meier生存曲线。(B)与对照(蓝色)相比，A289I肿瘤(2xCR；A289I；MttpCR，洋红色)中MTTP缺失的Kaplan-Meier生存曲线。

Neuro Oncol. 2023 Mar 14;25(3):495-507. doi: 10.1093/neuonc/noac194.

编译：刘志强 万大海 （山西医科大学第一附属医院）

假性进展对于胶质瘤患者管理和临床实验设计具有重要意义。本研究对异柠檬酸脱氢酶突变型高级别胶质瘤（IDHmt HGG）假性进展的发生率和特征进行探讨。

研究纳入法国 POLA 网络登记的、接受放疗 (RT)（伴或不伴化疗 （CT））的IDHmt HGG患者（n=743），将可完成全程MRI随访的患者归为参考队列（n = 200），其余患者归为对照队列 (n=543)。分析假性进展特征，并探讨了假性进展误诊的可能性。

在参考队列患者中，38名患者(19%)在放疗后中位时间10.5个月后出现假性进展，其中大多数患者是在放疗后2年内出现假性进展。在接受RT+PCV治疗的患者中，假性进展的发生率高于单纯接受RT或RT+替莫唑胺治疗的患者(分别为26%和7%，8%，P<.001)；假性进展特征在IDHmt HGG各亚型中相似。其中获得充分随访的30名患者，假性进展后的持续时间（PFS2）至少是假性进展前时间（PFS1）的两倍。作者推测，与生存时间延长(>2年)相关的PFS2至少是PFS1的两倍(PFS2≥2×PFS1)，可以有助于识别出被误诊为假性进展的患者。

在被确认为首次真性进展的患者中，参考队列中的41例中有7例(17%)和对照队列中203例中有35例(17%)被怀疑误诊为假性进展。真性进展患者的特点是诊断时间和检查结果类似于假性进展的患者，但症状或病变改变更为明显。与IDH野生型胶质母细胞瘤患者相比，IDHmt HGG患者假性进展发生得更晚、更常见。

高级别胶质瘤假性进展的有效诊断方法仍需进一步探索，从而有助于指导临床实践和临床试验设计。

表2 参考队列中出现假性进展的患者的特征总结

注：A3：星形细胞瘤IDHmt3级；A4：星形细胞瘤IDHmt4级；O3：少突胶质细胞瘤IDHmt，1p/19q缺失，3级；CT：化疗；GTR：大体全切除；STR：次全切除。

Neuro Oncol. 2023;25(3):508-519. doi:10.1093/neuonc/noac206

编译：冀培刚（空军军医大学唐都医院）

脑膜瘤是成人最常见的原发性颅内肿瘤，在美国每年的发病率约35000。脑膜瘤的风险随着年龄的增长（尤其是65岁以后）而增加，女性和黑人的发病率较高。在过去的20年中，脑膜瘤的总体患病率一直在上升。WHO将脑膜瘤分为3级，其中近80%为1级，18%为2级，2%为3级。但这种分级方案并不能准确预测患者的实际预后，因为许多脑膜瘤复发并导致严重的致残。即使接受放疗，高级别脑膜瘤的5年复发率也分别为50%（2级）和90%（3级）；而10年的总生存率则分别为53%和近0%。因为脑膜瘤起源于覆盖大脑的膜，而不是大脑本身，所以他们存在于血脑屏障之外。尽管这部分病变部分表现出实质浸润，但多数通过肿瘤的毗邻延伸，与弥漫性胶质瘤单细胞基础上的侵袭不同。脑膜瘤这些有利的生物学特征应该适合全身治疗，但标准治疗仍是最大程度安全切除，因肿瘤残余或WHO分级高导致肿瘤复发风险较高的肿瘤可给予放疗。虽然临床试验评估了多种针对脑膜瘤的药物，到目前为止，包括替莫唑胺、羟基脲、伊立替康，奥曲肽、依维莫司、受体酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂和激素抑制剂等的结果均令人失望。目前尚无脑膜瘤的标准化疗方案。由于基因组DNA甲基化分析可以对脑膜瘤进行预后分层，来自美国芝加哥西北大学范伯格医学院神经外科的学者描述了基于与患者预后不良相关的肿瘤DNA甲基化特征，并试图确定是否有任何现有的化学疗法可能对具有高风险甲基化谱的脑膜瘤有效。使用先前发布的脑膜瘤甲基化谱数据集来筛选临床上显著的CpG甲基化事件和相关的细胞通路。基于这些结果，使用患者来源的脑膜瘤细胞系在体外和体内测试候选药物，包括与放疗联合的功效。

甲基化谱分析显示侵袭性脑膜瘤的明确分化方向，包括所有的高有丝分裂特征病例（NU02188，NU02098和NU02187），以及唯一的WHO 3级肿瘤（NU01855）。进一步甲基化谱分析提示多西他赛和雷洛昔芬为脑膜瘤治疗的候选药物，基于计算机模拟结果，多西他赛和雷洛昔芬的疗效在17种患者来源的脑膜瘤细胞培养物上进行了测试，除单个病例（NU02188）外，所有侵袭性甲基化基因谱病例均显示出对多西他赛的强烈反应（IC50<1.0 nM）。该药物的抑制作用随肿瘤倍增时间而增加，在快速生长的病变中获益最大。雷洛昔芬在抑制脑膜瘤生长方面不如多西他赛有效，IC50范围为10.9μM至36.3μM，GI50值为12.3至37.2μM。虽然雷洛昔芬的Emax值非常低，但只有在高药物浓度下才能实现总生长抑制，这在临床中并不现实。多西他赛可能通过DNA损伤诱导脑膜瘤细胞凋亡，并可能与放射治疗产生额外的累加效应。多西他赛联合放射治疗增加了细胞凋亡标志物和双链DNA断裂，并且相对于单一治疗方式延长了植入脑膜瘤细胞小鼠的生存时间。

这些数据表明，多西他赛是一种对各种肿瘤有效的化疗药物，可能会增加高风险脑膜瘤对放射治疗（RT）的敏感性。鉴于FDA的批准及其众所周知的药代动力学和副作用，可能需要在高级别脑膜瘤和/或具有高风险甲基化特征的脑膜瘤中进行多西他赛同步放疗的临床试验。

Neuro Oncol. 2023;25(3):520-530. doi:10.1093/neuonc/noac224

编译：冀培刚（空军军医大学唐都医院）

目前脑膜瘤的标准治疗仅限于手术和放疗。预测脑膜瘤结局的生物标记物在临床实践中并未得到广泛应用，许多回顾性研究报道了遗传、表观遗传或基因表达分型方案，这些方案揭示了脑膜瘤的生物学、结局或药物依赖性。大量的研究旨在阐明脑膜瘤生物学背景下的结局，但尚缺乏临床上易于使用的生物标记物共识。DNA甲基化分析为中枢神经系统肿瘤提供了可靠的分类。但脑膜瘤具有丰富的基因组拷贝数亚型（CNVs），标准的生物信息学方法并不能报道CNVs基因组位点准确的β甲基化值。来自美国旧金山加州大学放疗科和神经外科的学者发现脑膜瘤由Merlin完整、免疫富集或高有丝分裂DNA甲基化组组成，具有不同的生物学驱动因素、临床结果和治疗弱点。作者假设脑膜瘤DNA甲基化组学可能包含可以统一脑膜瘤生物学对比理论的亚组，结果显示高有丝分裂DNA甲基化组由增殖性和高代谢亚组组成，统一了最近文献中的不一致之处，并为最常见的原发性颅内肿瘤建立了共识结构。

为了验证这一点，本研究重新分析了脑膜瘤DNA甲基化谱（n=565）、RNA测序（n=502）、CNVs（n=565）或回顾性临床数据（n=565），这些数据来自1991年至2019年的2个独立国际机构接受脑膜瘤手术的综合随访患者。来自发现队列（n=200）的RNA测序揭示了FOXM1靶基因在2个高有丝分裂脑膜瘤亚组中的差异富集。 FOXM1靶基因是脑膜瘤复发的生物标志物，可驱动细胞增殖和放疗抵抗。没有FOXM1靶基因富集的高有丝分裂脑膜瘤亚组通过驱动大分子代谢的基因表达程序来区分。在整合了201个肿瘤的多种分子方法后这些高有丝分裂性脑膜瘤亚组与Merlin完整和免疫富集肿瘤一起报道的增殖性或高代谢性脑膜瘤一致。使用发现队列构建了将脑膜瘤分为3组或2组加2个亚组，其正确率分别为97.9%（95%CI 89.2-99.9%，p＜2.2x10-16）或93.9%（95%CI 83.1-98.7，p＜2.2x10-16）。DNA甲基化谱分类显示，连续验证队列由33%的Merlin完整、41%的免疫富集和26%的高有丝分裂脑膜瘤组成，后者可进一步细分为19%的高代谢性脑膜瘤和7%的增殖性脑膜瘤。FOXM1靶基因富集于增殖性脑膜瘤，且与预后不良相关。Merlin完整脑膜瘤富含NF2表达，免疫富集、高代谢和增殖性脑膜瘤富含在CNV删除的NF2。

脑膜瘤DNA甲基化组或亚组的切除程度没有差异，但高代谢和增殖性DNA甲基化亚组在WHO 3级脑膜瘤中富集，临床结果不良。Merlin完整、免疫富集和高有丝分裂脑膜瘤的5年OS分别为90.9%，87.8%和64.5%，高代谢或增殖性脑膜瘤的5年OS分别为82.2%和21.8%。多变量Cox回归分析发现DNA甲基化亚组可独立预测了术后局部控制时间和OS。

本研究的关键点：1）脑膜瘤可分为3个DNA甲基化亚组；2）高有丝分裂亚组由增殖或高代谢亚组组成；3）脑膜瘤DNA甲基化分组精确预测预后。

Neuro Oncol. 2023;25(3):531-532. doi:10.1093/neuonc/noad004

编译：冀培刚（空军军医大学唐都医院）

当涉及预测临床结果和治疗脆弱性时，传统的组织学特征和分级方案面临越来越多的挑战。近几十年来，多维分子数据增强了我们对中枢神经系统肿瘤的理解，从而增加了更精确诊断和定制治疗的潜力。例如，历史上仅根据组织学标准诊断的胶质母细胞瘤，现在依据组织学或遗传学特征定义为IDH野生型和H3野生型弥漫性胶质瘤，并且可以根据DNA甲基化、转录组学和蛋白质组学数据进一步细分。核心通路的遗传改变，例如EGFR和MET，针对此类患者可能提供有希望的治疗。

脑膜瘤是最常见的原发性颅内肿瘤，目前正在经历类似的过程。基因组测序确定了与复发突变密切相关的亚型、分级和临床结局（包括NF2、AKT1、TRAF7、KLF4、POLR2A、SMO、PIK3CA、SMARCE1、BAP1、PBRM1或TERT启动子）。对拷贝数变异的分析表明，22号染色体单体是脑膜瘤中最常见的异常，1p、3p、4、6、10、14q、18、19的缺失以及CDKN2A/B的杂合或纯合缺失与无进展生存密切相关。尽管许多研究都集中在这些分子生物标志物上，但目前WHO分级系统中仅纳入了TERT启动子突变和CDKN2A/B缺失。由于能够最大程度地减少组织学标准和突变异质性的主观解释偏倚，基于DNA甲基化分析的脑膜瘤亚组分型引起了人们的关注。已经建立了可以提供预后信息的各种表观遗传亚组和分类算法。在迄今为止最详尽的基于甲基化的分类中，Maas等人经验证认识到三个甲基化组，包括六个亚组（3组具有良性结果：ben-1，ben-2和ben-3；2组具有中间结果：int-A和int-B和1组具有高侵袭性结果：mal）。将这种基于甲基化分类、拷贝数变异和组织学特征纳入三级评分，显著提高了区分低或可忽略复发风险与中等风险患者的可靠性。然而，这种策略主要集中在预后预测上。

为了了解脑膜瘤的行为，三个独立的小组利用DNA甲基化分析、转录分析测序和基因改变对脑膜瘤进行了综合分析。然而，尚未实现共识架构。在本期《神经肿瘤学》中，Choudhury和共同作者结合了临床、基因组、表观遗传学、基因表达和细胞特征来检查脑膜瘤组的异质性，并试图统一关于脑膜瘤生物学的矛盾观点。提出的基于甲基化的分类显示，脑膜瘤由Merlin完整、免疫富集和高有丝分裂组组成，具有不同的生物学驱动因素、临床结果和治疗敏感性。Merlin完整组和免疫富集组的一致性证明了基于甲基化的分类的稳定性，而其余组的差异意味着DNA甲基化数据的分组可能受样本量和组成以及生物信息学方法的影响，导致忽略了表观基因组的异质性。

因此，转录数据的整合有助于鉴定（亚）组，并且具有产生关于肿瘤行为的生物功能信息学的优点。在这项研究中，RNA测序分析揭示了两个亚组之间FOXM1靶基因的明显富集。具有FOXM1靶基因富集的亚组表现出高Ki-67增殖指数，细胞周期抑制剂CDKN2A/B的缺失和高甲基化，以及细胞周期激活剂USF1的扩增，而没有FOXM1靶基因富集的亚组则富含大分子代谢，与Nassiri等提出的四组方案一致，增殖性脑膜瘤的5年无复发率为5.9%，总生存率为21.8%。将DNA甲基化亚组引入多变量COX模型可改善DNA甲基化组术后生存率的预测。鉴于FOXM1靶基因是脑膜瘤复发的生物标志物，可促进恶性肿瘤侵袭性，因此这些基因的转录差异可能部分阐明了生存差异。此外，开创性的研究表明不同的表达通路可用于确定脑膜瘤的新治疗策略，伏立诺他，一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂，被确定为可在增殖性肿瘤中靶向特异性上调几种关键通路，证明转录组学特征可为筛选个体化治疗提供线索。

总之，本研究首次证明了四组或亚组在探索脑膜瘤生物学功能方面的稳定性，并为生物标志物指导的临床试验铺平了道路，例如用于免疫富集和高有丝分裂脑膜瘤的Abemaciclib或用于增殖性脑膜瘤的伏立诺他。利用这些研究提供的机会，应该启动更大样本量、具有高质量数据的肿瘤、优化的生物信息学算法、前瞻性和多中心临床试验、实验验证以及简化和临床可及的方案，以更好地了解脑膜瘤。此外，统一组或亚组的鉴定突出了整合多维分子数据以进行准确肿瘤分类的必要性。

核磁共振成像（MRI）广泛用于癌症药物研究开发，包括临床试验，以及癌症患者的常规治疗。大脑是人体最脆弱和最难到达的区域之一，因此MRI对于脑肿瘤有特别的价值。影像科医生对成像数据的评估仍然主要依赖于定性（主观）视觉解释，这可能会增加临床试验的时间和成本负担，也可能妨碍临床试验中成像生物标志物和临床实践中使用的的治疗反应评估的有效性。RANO标准在神经肿瘤学临床试验和治疗评估中被广泛应用，以产生标准化和可重复的治疗反应评估。RANO标准的使用基础是假设MRI上增强病变的最大二维测量直径是整体肿瘤负荷的替代指标。但这种假设并不总是准确的，因为脑肿瘤经常表现出非常复杂的形状和各向异性生长，并受周围解剖边界、组织-肿瘤界面或治疗相关效应（例如坏死区域和手术腔）的影响。使用RANO标准在不同的影像科医生之间评估肿瘤负荷和治疗反应和/或疾病进展的可重复性具有挑战，因此会限制其在临床决策中的价值。有研究表明，与任意选择的断层肿瘤直径的二维测量相比，体积测量可能更可靠和准确。在本研究中，来自德国海德堡大学医院神经影像科的学者调查了基于AI的决策支持的临床实用性，并对神经肿瘤学中MRI上的肿瘤负荷进行了自动体积定量，并评估了与RANO标准手动二维测量肿瘤负荷相比，它是否能够对治疗反应进行更可重复和标准化的评估。

选择30例连续进行MRI扫描的患者（15例低级别胶质瘤，15例胶质母细胞瘤）。15名研究人员在两轮中分别评估了每位患者的MRI进展时间（TTP）。在第一轮中，根据RANO标准评估TTP，而在第二轮中，通过结合AI增强MRI序列的其他信息来评估TTP，这些信息描述了肿瘤体积的纵向变化。使用具有可信区间（CI）的一致性相关系数（CCC）和引导程序重复采样获得的p值来评估研究者之间TTP测量的一致性。

结果显示研究者之间TTP测量的CCC在单独使用RANO标准时为0.77（95%CI=0.69,0.88），在基于AI的决策支持下增加到0.91（95%CI=0.82,0.95）（p=0.005）。与胶质母细胞瘤相比，对于低级别胶质瘤患者这种影响显著更大（p=0.008）。在低级别胶质瘤无AI决策支持（CCC=0.70[95%CI=0.56,0.85]，而AI决策支持的患者为0.90[95%CI=0.76,0.95]），而胶质母细胞瘤无AI决策支持（CCC=0.83[95%CI=0.75,0.92]，而基于AI的决策支持为0.86[95%CI=0.78,0.93]）。对经验较少的研究人员基于AI的决定可能更有帮助（p=0.02）。

本研究的重要性

RANO标准在神经肿瘤学中被广泛采用，但规定的MRI上手动测量肿瘤负荷可能具有挑战性，并可能限制RANO标准用于可靠评估治疗反应的可重复性。长期以来，人们一直对使用肿瘤负荷的体积评估感兴趣，以前的研究表明，与任意选择的断层肿瘤直径的二维测量相比，体积测量可能更可靠和准确。本研究表明，与手动二维测量肿瘤负荷相比，基于AI的决策支持有可能产生更可重复和标准化的神经肿瘤学治疗反应评估。特别是对低级别胶质瘤的评估，由于这些肿瘤生长缓慢，因此对TTP的可靠评估可能更具有挑战，可能会受益于基于AI的决策支持。这个基于人工智能的全功能版本开源提供(https://github.com/NeuroAI-HD/HD-GLIO-XNAT)。

Neuro Oncol. 2023 Mar 14;25(3):544-556. doi: 10.1093/neuonc/noac192.

编译：翟玉龙（空军军医大学唐都医院）

在脑转移瘤的计算机辅助检测中，很少对错误进行评估。本研究旨在分析脑转移检测系统（BMDS）和判定者产生的假阴性（FNs）和假阳性（FP）。作者开发了一种基于深度学习的BMDS，并在一项多中心、多判定者研究中进行了前瞻性验证。特设二次分析仅限于前瞻性参与者（148例有1066例脑转移，152例正常对照）。三名受训人员和三名经验丰富的放射科医生在不使用和使用BMDS的情况下读取MRI图像。使用二元逻辑回归分析BMDS和每位判定者的患者FNs和FP数、FOM值以及与FNs相关的病变特征。对于判定者来说，体积小、数量多、形状不规则、信号强度低且位于非脑表面的病变与FNs相关。小的、不规则的和坏死的病变在BMDS的FNs中更常见。对于BMDS和判定者来说，FP主要是由小血管引起的。尽管检测性能有所提高，但放射科医生，尤其是经验不足的放射科医生应注意增强程度较低的FP和小病变。

Neuro Oncol. 2023 Mar 14;25(3):557-565. doi: 10.1093/neuonc/noac195.

编译：翟玉龙（空军军医大学唐都医院）

患有HER2癌症的患者CNS扩散的发生率很高，但不幸的是，靶向全身HER2受体的曲妥珠单抗难以穿透中枢神经系统。本研究的目的是确定鞘内注射曲妥珠单抗的最大耐受剂量及其对HER2阳性LMD患者的疗效。这项多中心研究招募了34名LMD患者参加鞘内注射曲妥珠单抗治疗患者的I/II期联合研究。在I期中允许任何HER2阳性癌症；II期仅限于HER2阳性的乳腺癌。鞘内曲妥珠单抗耐受性良好，每周两次80 mg时出现一次剂量限制性4级毒性（蛛网膜炎）。推荐的II期剂量为80 mg，鞘内注射，每周两次。26名80mg剂量水平的患者被纳入疗效评估：5名（19.2%）患者PR，13名（50.0%）患者SD，8名（30.8%）患者PD。第2阶段剂量治疗患者的总OS为8.3个月（95%可信区间5.2至19.6）。第二阶段HER2阳性乳腺癌患者的总OS为10.5个月（95%CI 5.2至20.9）。然而，在同时全身服用曲妥珠单抗的情况下，药代动力学（PK）研究有限，在重复给药的情况下确实显示出稳定的CSF浓度，这表明曲妥珠单抗不会以毒性浓度在CSF中积累。这项研究表明，鞘内注射曲妥珠单抗治疗HER阳性LMD患者有可能改善其预后，同时对患者保持安全和良好的耐受性。

Neuro Oncol. 2023 Mar 14;25(3):566-579. doi: 10.1093/neuonc/noac183.

编译：翟玉龙（空军军医大学唐都医院）

儿童低级别胶质瘤（pLGG）是最常见的儿童中枢神经系统肿瘤，其驱动性改变通常发生在MAPK通路中。ERK1/2抑制剂Ulixertinib（BVD-523）在MAPK驱动的实体瘤成年患者中显示出有希望的反应。作者研究了Ulixertinib单药治疗以及与MEK抑制剂（MEKi）、BH3模拟物或化疗联合治疗pLGG的抗肿瘤活性。患者衍生的pLGG模型反映了疾病中两种最常见的改变，即KIAA1549:BRAF融合和BRAFV600E突变（分别为DKFZ-BT66 , BT40），用于体外和体内（斑马鱼胚胎和小鼠）疗效测试。Ulixertinib在两种模型中都抑制了MAPK通路活性，并在临床上可达到的低纳摩尔浓度范围内降低了BT40中的细胞活力。Ulixertinib与MEKi或BH3模拟物的联合治疗在体外显示出抗增殖协同作用的有力证据。Ulixertinib在所有测试的组合中都显示出治疗活性。在体内，药物以高于体外IC50的浓度充分渗透到脑肿瘤组织中，并降低了MAPK途径的活性。在一项临床前小鼠试验中，Ulixertinib单药和联合治疗减缓了肿瘤生长并提高了生存率。这些研究表明，Ulixertinib在治疗pLGG方面具有很高的临床潜力，并有力地支持其在目前计划的国际I/II期试验中首次对pLGG作为单一药物和联合治疗进行临床评估。

Neuro Oncol. 2023 Mar; 25(3): 580–592. doi: 10.1093/neuonc/noac217

编译：程传东（中国科学技术大学附属第一医院）

生存率是衡量卫生系统管理癌症有效性的关键指标。Fabio Girardi等人从组织学角度出发，在世界范围内对成人脑肿瘤患者的生存变化和趋势进行了全面的研究。该研究分析了2000-2014年间被诊断患有脑肿瘤的556237名成年患者（15-99岁）的个体数据（ICD-O-3 topography code C71，数据进行了三阶段质量控制）。使用无偏倚非参数Pohar Perme分析评估了11个组织学类型的患者净生存期。

结果显示，2010-2014年间，全球最常见亚型的年龄标准化5年净生存率范围较宽：弥漫性和间变性星形细胞瘤的范围为20％-38％，胶质母细胞瘤的范围为4％-17％，少突胶质细胞瘤的范围为32％-69％。对于胶质母细胞瘤患者，生存率最大的增长发生在2000-2004和2005-2009年间。并且在40-70岁的成年人中有更为显着的改善，而在年轻成年人中则相对不明显。

这项研究是迄今为止对成人脑肿瘤的存活率进行的最全面的分析研究。研究指出，自2005年以来，胶质母细胞瘤患者的5年生存率显著提高，这很大程度上证明了化疗放疗在患者群体层面上的应用效果。同时，尽管全球范围内生存率有所改善，但某些国家之间仍存在较大的差距。研究结果可以帮助国家和国际肿瘤委员会的临床医生制定更广泛的诊疗策略和措施，以巩固和推广临床指南，促进脑肿瘤患者的治疗和生存率提高。

Neuro Oncol. 2023 Mar; 25(3): 593–606. doi: 10.1093/neuonc/noac232

编译：程传东（中国科学技术大学附属第一医院）

中枢神经系统肿瘤是儿童癌症相关死亡的主要原因之一。以人群为基础的癌症存活率反映了医疗保健系统在管理癌症方面的总体有效性，并且在世界范围内，获得医疗服务水平不平等可能是导致生存差异的主要原因。

Fabio Girardi等人在不考虑肿瘤进展的条件下，分析了2000-2014年间诊断为脑肿瘤的儿童(0-14岁)的个体数据。数据经过CONCORD-3的三阶段严格质量控制，同时实施修订版的国际儿童癌症分类(第三版)，以控制未被登记的非恶性星形胶质瘤。采用无偏倚非参数Pohar Perme分析评估净生存率。

该研究统计分析了12个组织学类型的67776名患者儿童的生存率，每个类型根据ICD-O-3编码。结果显示，在2000-2014年间，全球范围内低级别星形胶质瘤的年龄标准化5年净生存率为84％-100％。在大多数国家，2000-2004年、2005-2009 年和2010-2014 年期间的5年生存率均达到90％及以上。相比之下，髓母细胞瘤的全球生存率变化范围更大，2010-2014年间的年龄标准化5年净生存率为47％-86％。

这项研究提供了迄今为止以组织学分类为基础的儿童脑肿瘤患者人群生存趋势的最大范围分析，并且通过最新设计的加强版ICCC-3来屏蔽因全球各地癌症登记差异产生的误差。同时，低级别胶质瘤是世界卫生组织在全球儿童癌症倡议中列入的6种儿童癌症之一，因此该发现可能具有非凡的公共卫生学意义。

Neuro Oncol. 2023 Mar 14; 25(3):607-608. doi: 10.1093/neuonc/noac268.

编译：程传东（中国科学技术大学附属第一医院）

研究表明，尽管在脑肿瘤的药物治疗和手术方面取得了一些进展，但不同地区的脑肿瘤患者的生存率仍存在差异。

在该文章中，作者评价了CONCORD（CONCORD是一个旨在监测全球癌症生存和生存趋势的项目）的数据分析。包括2000-2014年间59个国家诊断的包括11个组织学类型的共556237例成年人个体记录及2000-2014年间61个国家诊断的包括12个组织学类型的共67776名儿童的个人记录分析。

这项研究提供了一些启示。虽然儿童及成人脑肿瘤的存活率有所改善，但这些进展仍然不足。需要将这些数据应用于肿瘤监测及公共卫生工作中，并在全球范围内促进有效的治疗方案的开发。同时，作为一个全球性的议题，相关政策和措施也需要得到相应加强，以改善全球范围内脑肿瘤患者的治疗效果和生存率。这些数据评估的研究结果为全球范围内相关医学研究和治疗领域提供指导性意见。