Neuro-Oncology. 2023 Feb 14;25(2):224-233. doi: 10.1093/neuonc/noac221

编译：刘志强 万大海 （山西医科大学第一附属医院）

颅咽管瘤是一种发生在鞍区及其附近的良性肿瘤（占所有中枢神经系统肿瘤的4%），常可导致垂体和下丘脑功能障碍、视力障碍和头痛。颅咽管瘤很少直接影响患者的生存，但其治疗（手术切除加或不加放疗）的继发性影响往往会导致终生残疾，甚至过早死亡。近年来，外科、放射肿瘤学和肿瘤内科学越来越多地关注儿童颅咽管瘤患者的功能保护，特别是与肿瘤切除范围和延迟放射治疗(RT)有关的问题。

RAPNO委员会由神经外科、放射肿瘤学、肿瘤学、眼科、内分泌学、神经病学和神经放射学专家组成，通过多次讨论，根据现有的医学文献和专家意见制定评估建议。

目前，儿童颅咽管瘤反应评估存在一些问题和挑战：鳞状乳头型和成釉细胞型颅咽管瘤在发生时期和机制存在不同；发病率较低（0.5~2.5/100万）、发病年龄呈双峰分布（5~15岁），难以在同质人群中进行实验；肿瘤特殊位置常影响垂体、下丘脑、视觉功能等，但目前对此没有足够的文献研究和视力反应评估范式。

建议：

1．全脑MRI检查应作为患者术前（基线）、术后（肿瘤切除后2周内随访）的优先评估手段（3个月/周期），CT可精确诊断，辅助治疗应在基线MRI检查后4~6周开始。实性和囊性颅咽管瘤成分具有不同的自然史和治疗反应，囊性肿瘤成分在肿瘤进展中的作用应得到重视，放疗常与囊性成分生长相关，放疗期间应每周进行一次MR检查评估囊性动力学，放疗12个月后囊性生长将认为是肿瘤进展；囊性成分稳定可以认为是一个积极的结果囊性动力学随手术干预改变，则应重新进行MR评估，随访MR也应参考此模式，便于对肿瘤残留、复发评估。

2．所有患儿均应进行根据REINS指南进行基线和系列视力评估（诊断后4周，包括视野、光学相干层析成像等）。视力缺陷者应在手术干预后4~6周复查，随后定期检查（3个月），下降定义为从基线下降≥0.2 log MAR。即使没有放射学进展的情况下，视敏度降低或缺失可作为肿瘤进展的标志。VF测试(Humphrey或Goldman方法)在8岁以上的儿童中是有效的，但在5岁以下的儿童中也可以尝试。理想情况下，应间隔4-6周进行2次VF评估，以验证初始检查结果。光学相干层析成像(OCT)是对视网膜神经纤维厚度进行量化的敏感成像技术，在大多数8岁以上的儿童中同样可靠。RAPNO委员会强烈建议在可行的情况下将两种方法结合到颅咽管瘤患儿的视觉评估中。

3．RAPNO委员会建议在基线时评估下丘脑功能(包括身高、生长速度和诊断前的症状史)，并在头2年每3个月评估一次。RAPNO委员会建议定义将需要激素替代的新垂体功能丧失(尿崩症;或甲状腺、生长激素或肾上腺机能不全;或性腺机能减退)作为肿瘤进展的标志。术前和术后应评估垂体功能，然后每3~6个月评估一次。考虑到围手术期极有可能出现短暂性尿崩症，应在术后4~6周评估化验值以确诊或继续使用去氨加压素治疗。 “基线”垂体功能应根据入组前或手术干预后4~6周的实验室值确定。由于放疗对下丘脑和垂体的影响而引起的内分泌疾病，通常在放疗后2年内确诊，多数发生在治疗后6年之前。考虑到放疗后激素缺乏的长期演化，接受放疗的患者的反应评估中不应考虑垂体功能，除非考虑到评估非常长期结果的临床试验。

小儿颅咽管瘤治疗后的功能结果越来越被重视，但由于缺乏经过验证的工具和评估所需的晚期临床结局，将其整合到反应评估中仍具有挑战性。RAPNO工作组制定了一系列影像学和功能反应评估举措，将在未来的前瞻性试验中得到验证，并随着更多研究的丰富而得到完善。

表1：评估小儿颅咽管瘤的影像学推荐成像序列和参数

表2：儿科神经肿瘤学疗效评价(RAPNO)评价儿童颅咽管瘤的疗效标准

Neuro Oncol. 2023 Feb 14;25(2):234-247. doi: 10.1093/neuonc/noac211.

编译：段厚州 万大海 （山西医科大学第一附属医院）

在过去的20年里，原发性中枢神经系统(CNS)肿瘤的分子病理取得了重大进展。肿瘤细胞发育过程的失调，可导致遗传突变的积累，形成肿瘤内异质性（遗传异质性）；还通过不同的转录程序表现出表型异质性。

单细胞水平的肿瘤生物学研究，如scATAC-seq、scDNAme-seq、scWGS、scRNA-seq、snRNA-seq、CyTOF等方法，可表征瘤内异质性的生物学特性，剖析细胞亚群之间的相互作用，确定增殖和迁移过程中失调的通路，以此来确定调节肿瘤内异质性的机制、揭示不同细胞亚群的有效靶点，从而获得更有效的治疗方法。

利用单细胞方法研究原发性脑肿瘤产生了许多新见解。

1. GBM，IDH野生型，是瘤内异质性研究的焦点。(1)单个肿瘤内可共存前神经元、神经元、经典和间充质四种亚型的细胞；(2) 四种不同的细胞状态——星形胶质样细胞 (AC)、神经祖细胞(NPC)、少突胶质细胞祖细胞(OPC)和间充质细胞(MES)可相互转化，并且肿瘤内各种细胞状态的比例与基因的拷贝数有关；(3)肿瘤细胞内DNA不同位点的甲基化状态存在异质性，并且可以决定细胞的表型；(4)同时利用单细胞的方法发现其微环境中主要的免疫浸润细胞为免疫抑制巨噬细胞和活化的小胶质细胞；(5)单细胞研究的方法还可以用来识别新的免疫检查点抑制机制以及评估新抗原疫苗的反应。

2. IDH-mut胶质瘤(1)具有特有的细胞状态发育分级模型，包括神经祖细胞(NPC)样干细胞、星形胶质细胞(AC)样和少突细胞(OC)样细胞。(2)IDH-mut胶质瘤相较于IDH野生型GBM缺少MES样细胞状态。(3)IDH-mut胶质瘤的表观遗传与DNA甲基化有密切关系。(4)IDH突变胶质瘤微环境中主要由活化的小胶质细胞浸润。

3. 儿童脑肿瘤的单细胞图谱

3.1 HGG, 大多数儿童HGG可以通过组蛋白H3的点突变进行分层：非经典变体H3.3或不常见的H3.1中，赖氨酸27被甲硫氨酸取代（K27M）；以及H3.3中甘氨酸34被精氨酸/缬氨酸取代（G34R/V）。这些组蛋白突变导致表观遗传失调，将受限的“突变细胞”重新编程或突破限制进入促肿瘤细胞状态。

3.2弥漫性半球胶质瘤(DHG)，H3 G34突变型，瘤内共表达神经元样和AC样特征的肿瘤细胞，缺乏少突胶质细胞谱系。PDGFRA突变肿瘤表现出向AC样状态的转变。

3.3 DMG，H3 K27M改变的单细胞研究表明，(1)瘤内有大量的干细胞样OPC样肿瘤细胞，是唯一一个不存在神经元祖细胞样或神经元样细胞群的肿瘤。(2)谷氨酸能突触基因在OPC样肿瘤细胞中富集，H3-K27M DMG通过神经元活性调节有丝分裂原信号传导和神经胶质瘤突触形成，利用其神经元肿瘤微环境来促进肿瘤生长和进展。(3)H3-K27M DMG微环境中仅有较少的免疫细胞，包括免疫抑制性髓样细胞和极少数的T细胞。

3.4毛细胞样星形细胞瘤，在单细胞水平上发现了与肿瘤相关的髓细胞高度浸润，约占肿瘤所有细胞的30%，一小部分OPC样细胞亚群表现出高水平的MAPK信号传导，与BRAF表达呈正相关，而大多数肿瘤细胞表现出低MAPK信号表达，并具有AC样特征。

3.5髓母细胞瘤(MB)，包括四个分子亚组，分别是WNT、SHH、group 3、group 4。亚组特异性类似于发育中小脑的不同神经元谱系，具有不同程度的分化。(1)对于SHH-MB，肿瘤祖细胞样细胞类似于颗粒神经元祖细胞(GNP)，在正常发育中受到SHH信号的刺激，并产生谷氨酸能颗粒细胞，在抑制SHH信号传导后，GNP样肿瘤细胞发生分化。(2)在WNT-MB中，主要有富集WNT信号的未分化细胞与分化程度更高的神经元样肿瘤细胞。group 3-MB、group 4-MB有更复杂的分子亚型，按照未分化和成熟肿瘤细胞的比例进行区分。肿瘤细胞群体的跨亚组比较显示，成熟的神经元样群体之间的相似性高于的祖细胞样细胞之间的相似度。

3.6室管膜瘤(EPN)，(1)在PF-EPN中，未分化的细胞包括神经干细胞样(PF-NSC)、神经元前体样(PF-PNC)和神经胶质祖细胞样。分化的细胞分为PF-Astroependymal-like 和PF-Ependymal-like细胞。此外，免疫反应和代谢途径富集于糖酵解和缺氧反应途径。(2)PF-A EPN含有较多的未成熟干细胞样细胞和少量的已分化细胞，这与其不良预后相关。但也有研究指出PF-A肿瘤中完全不存在分化细胞，还需更全面、更高分辨率的人脑单细胞图谱确定细胞组成。(3)幕上型EPN通过融合基因进行分类，最具特征性的是ZFTA基因与RELA或YAP1的融合。(4)所有ST-EPN中，分化程度较高的ST-Ependymal-like细胞越多，预后越好。(5)在ST-RELA EPN中，所有细胞群体中都观察到ZFTA-RELA融合基因靶点的表达。

图1 选择单细胞技术来研究瘤内的异质性和肿瘤生物学特征。

Neuro Oncol. 2023 Feb 14;25(2):261-262. doi: 10.1093/neuonc/noac269.

编译：杜铭 万大海 （山西医科大学第一附属医院）

确定人类疾病治疗耐药机制的最有效方法之一是将患者相关分子数据的大型数据集与临床结果、其他因素相关联。通过深入挖掘 RNAseq 数据集，来识别新诊断GBM中与贝伐珠单抗反应相关的基因；然后该信息将用于探讨新的候选治疗组合。

通过基因分析能够确定贝伐珠单抗耐药患者的糖酵解富集。作者进而深入研究了其中发生变化的PFKM基因，并确定了其具有以前未知的非代谢性生物学效应，即通过驱动肿瘤侵袭和维护基因组稳定来增加贝伐单抗的耐药性。这一令人兴奋的发现，明确了GBM 中对贝伐珠单抗耐药的生物学基础，并可能会改进抗血管生成疗法的应用。此外，他们还将布比卡因鉴定为一种PFKM 表型抑制的药物。

该研究很好地证明了广泛寻找与疾病相关的转录本，然后对目标功能和药物筛选进行详细研究的可行性。

在 Yi 研究中发现：①高糖酵解肿瘤与贝伐珠单抗耐药性之间存在关联；②PFKM高水平与不良反应有特别强的关联性；③PFKM与有丝分裂纺锤体形成相关，并且通过稳定驱动蛋白 KIF11（一种重要的微管相关分子马达），是有丝分裂中纺锤体形成和细胞周期进程以及侵袭所必需的；④PFKM 可以在细胞质和细胞核之间穿梭，在胞核中它可以保护细胞免受电离辐射。

与其他数据集相比，来自 PFKM 敲低 GBM 细胞的 RNAseq 数据显示与经布比卡因干预处理的数据显著相似。为了进一步研究这一点，作者用布比卡因处理 GBM 细胞，结果显示 PFKM 和 KIF11 水平降低，肿瘤细胞迁移减少、生长受损。与 PFKM 在调节 DNA 修复中的作用一致，布比卡因也使细胞对辐射治疗敏感。在小鼠 GBM 模型中，瘤内给予布比卡因可降低 PFKM 水平，与单药对照相比，联合贝伐单抗可提高存活率，并可减少肿瘤的侵袭和血管形成。

这项研究确定了一些可能有助于克服贝伐单抗耐药性的新方法，并重新开启了在GBM中更广泛使用该方法的途径。还需要做更多的工作，以精确详细地描述机制，并了解如何以最有效的方式联合使用这些药物。

Neuro Oncol. 2023 Feb 14;25(2):263-276. doi: 10.1093/neuonc/noac138

编译：刘竞辉（空军军医大学唐都医院）

背景：树突状细胞（DC）是最有效的专抗原呈递细胞，能够有效地交叉呈递，已被证明可以使辅助性T细胞在实体瘤中诱导抗肿瘤免疫。特定的DC亚型通过小胶质细胞趋化因子募集到受损的大脑，在局部适应不同的转录谱。在异柠檬酸脱氢酶（IDH）1突变型胶质瘤中，最近的研究表明由于肿瘤代谢产物R-2-羟基戊二酸的局部积累而减弱了单核细胞来源的巨噬细胞的肿瘤内抗原呈递能力。而DC对IDH突变型肿瘤微环境（TME）的功能和贡献尚不清楚。

方法：通过转录组学和蛋白质组学分析，对IDH野生型（IDHwt）和突变型高级别胶质瘤中DC细胞在颅内的分布及亚型进行比较评估。在表达模型抗原卵清蛋白的小鼠胶质母细胞瘤中研究DC的功能。基于单细胞测序的伪时间分析和光谱流式细胞分析用于纵向分析DC状态。

结果：DC存在于原发性和复发性高级别胶质瘤中，并与TME内的其他免疫细胞类型相互作用。在小鼠胶质母细胞瘤中，我们发现了一种与IDH状态相关的主要组织相容性I类抗原交叉呈递受限的DC在肿瘤中特异性地交叉呈递，但在荷瘤动物的脑膜或次级淋巴器官中不存在。在基于单细胞测序的伪时间和纵向光谱流式细胞术分析中，我们证明了IDH状态依赖的DC的差异性、完全的微环境教育。

DC存在于原发和复发的高级别胶质瘤中，并与TME内的其他免疫细胞类型相互作用。在小鼠胶质母细胞瘤中，我们发现了一种与IDH状态相关的主要组织相容性I类抗原交叉呈递受限的DC在肿瘤中特异性地交叉呈递，但在荷瘤动物的脑膜或次级淋巴器官中不存在。在基于单细胞测序的假时间和纵向频谱流式细胞分析中，我们证明了IDH状态依赖的差异仅存在于微环境分化中的DC。

结论：胶质瘤相关DC在人类IDH野生型和突变型肿瘤中含量丰富。胶质瘤IDH突变通过旁分泌的单核细胞重编程导致特定的功能失调的树突状细胞，这为针对IDH突变胶质瘤的联合免疫治疗理念提供了基础。

Neuro Oncol. 2023 Feb 14;25(2):263-276. doi: 10.1093/neuonc/noac138.

编译：刘竞辉（空军军医大学唐都医院）

在本期《Neuro-Oncology》中。德国海德堡癌症研究中心研究了传统树突状细胞(cDC)亚群对肿瘤免疫的重要性，并在临床前模型中比较了IDH突变型和IDH野生型肿瘤的表型和功能差异。前期对接受新辅助PD-1免疫检查点阻断治疗的复发性GBM患者进行的单细胞RNA-seq的研究结果提示，肿瘤微环境中T细胞的局部激活可激活趋化因子轴，通过趋化因子轴，cDC被招募到这些患者的肿瘤中，这凸显了cDC发挥的核心作用。

研究的主要发现是DC在人类和小鼠胶质瘤模型中都存在，并且在IDH突变型和IDH野生型胶质瘤中，细胞类型的转录组和蛋白鉴定是不同的。

本文对cDC有效抗肿瘤免疫的重要性做出描述，并进一步提示不同的胶质瘤亚型和/或致癌代谢物可能会干预这一过程。然而，这项工作也有局限性；众所周知，在已建立的肿瘤细胞系中，经过工程改造的IDH突变并不能再现这些不同肿瘤的所有真实生物学特征。此外，目前尚不清楚IDH突变型胶质瘤如何损害这些cDC人群的分化，尽管cDC存在这些差异，但已证明IDH-mut和IDH-wt肿瘤对免疫疗法均难治性。因此，其他机制可能在调控抗肿瘤免疫反应中发挥重要作用。

背景：在临床中对胶质瘤的准确诊断及分级对临床决策的制定至关重要。在最初的决策阶段，对肿瘤的大体描述也是可取的，但非常耗时。此前，已经开发出深度学习方法，可以非侵入性的预测神经胶质瘤的遗传或组织学特征，或者可以自动描绘肿瘤，但不能同时完成这两项任务。在这里，我们提出了新的方法，可以预测分子亚型和分级，同时对肿瘤进行描述。

方法：我们开发了一个单一的多任务卷积神经网络，该网络使用完整的3D、结构和术前MRI扫描来预测IDH突变状态、1p/19q联合缺失状态和肿瘤分级，同时对肿瘤进行分割。我们使用一个包含来自16个研究所的1508名神经胶质瘤患者的队列来训练我们的方法，随后应用13个不同研究所的240名患者的独立数据测试了该方法。

结果：在独立测试集中，我们发现IDH的AUC值为0.90，1p/19q共缺失的AUC值为0.85，而胶质瘤分级（II/III/IV等级）的AUC值为0.81。对于肿瘤的描绘，我们获得了0.84的平均全肿瘤Dice评分。

结论：我们开发了一种无创预测胶质瘤多种临床相关特征的方法。在独立数据集上的评估表明，该方法取得了较高的性能，并且可以很好地推广到更广泛的临床人群中。这种首创的方法为更普遍的、而不是过度专业化的人工智能方法打开了大门。

最近一些研究揭示了原发性和复发性肿瘤之间总体上相似的克隆结构，以及基因表达的线性和分支进化模式。但是mRNA水平并不能准确地预测功能相关蛋白的丰度。因此，胶质母细胞瘤在疾病进展过程中蛋白质组学的进化在很大程度上是未知的。

在本期研究中，Buehler 等人利用所有理论片段离子谱质谱（SWATH-MS）的顺序窗口来表征配对新诊断和复发的胶质母细胞瘤的两个独立队列的定量蛋白质组，通过免疫组化验证了复发相关蛋白，并在人胶质瘤细胞系、原位异种移植模型和人器官型脑切片培养中进行了进一步的研究；再次通过分析外部空间转录组、单细胞和批量RNA测序数据，以获得机制上的见解。研究结果显示新诊断和复发样本之间的总体定量蛋白质组具有很高的总体相似性，但是复发性肿瘤患者之间蛋白质水平的相关性显著降低，表明复发时疾病的总体异质性较高。免疫组化进一步验证了BCAS1、INF2和FBXO2在复发时是持续上调的蛋白，FBXO2蛋白或转录水平与存活率的负相关，而INF2的表达在蛋白和转录水平上与存活率的关系一致，并且在长期存活（≥3年）胶质母细胞瘤患者中，FBXO2和INF2的丰度均显著降低。此外，不同转录亚型胶质母细胞瘤的蛋白丰度存在显著差异；为了进一步研究BCAS1、FBXO2和INF2在胶质母细胞瘤中的功能作用，作者使用CRISPR/Cas9从人胶质瘤细胞系LN-229和胶质瘤起始细胞系ZH161中生成了单个敲除细胞克隆，结果显示在原位异种移植模型中，FBXO2敲除细胞提高了小鼠存活，并减少了人类器官型脑切片中胶质瘤细胞的生长。这表明，与FBXO2低表达的肿瘤相比，FBXO2高表达的肿瘤浸润更具弥漫性。同时研究分析了与FBXO2表达相关的胶质瘤细胞状态，以及表达FBXO2的癌细胞的空间分布，证实了表达FBXO2的胶质瘤细胞与表现出反应性免疫信号和神经发育转录程序的肿瘤区域相关，更重要的是FBXO2的表达在浸润区强烈富集，在复发时也上调，并且FBXO2在胶质瘤细胞的作用与周围的中枢神经系统组织相交互。

综上所述，本文明确了Fbxo2依赖的胶质瘤-微环境相互作用对促进肿瘤生长的潜在作用，但本研究受到了样本量低和蛋白质覆盖率低的限制，因此还需要更多的努力来了解潜在的分子机制。

Neuro Oncol. 2023 Feb 14;25(2):303-314. doi: 10.1093/neuonc/noac171.

编译：程传东 陈一楠（中国科学技术大学附属第一医院）

胶质母细胞瘤（GBM）是最常见和最具有破坏性的原发性脑肿瘤。GBM生存的预后特征主要是通过肿瘤和正常组织之间的差异表达分析来确定的，基于GBM的生物学信息，或者与肿瘤微环境有关。然而，与脑放射生物学相关的临床相关分子特征尚未在GBM中被描述。因此本研究探究了BTR相关肿瘤转录组学是否有助于提供GBM患者的独立生存预后，并提供潜在新的治疗靶点。

Reyes-González 等作者利用蛋白-蛋白相互作用网络建立了RGs之间的功能关系-RGs是通过分析与BRT（R-SNVs）相关的单核苷酸变异来确定的；利用来自胶质母细胞瘤生物发现门户数据库的临床样本，评估RGs及其功能组对胶质母细胞瘤预后的影响，并使用中国胶质瘤基因组图谱数据集进行验证。最后通过计算三维结构分析，鉴定了RGs编码的蛋白质中放射性毒性和推测的致病性变异簇。本研究结果显示通过对COMT和APOE蛋白功能组的分析，证明了与BRT相关的COMT和APOE蛋白簇的相互作用代表了一种在GBM中具有强烈显著预后价值的新分子特征，可分为15个CAcBRT包括：APOE、COMT、APP、MAOB、PCSK9、MAOA、IL6、APOA1、APOA5、DDC、DBH、ALB、APOA2、AHSG和APOB，并且在所有GBM分子亚型中都有所增加。其次E-RGs和参与15个CAcBRT特征的基因的脑表达水平受都到R-SNVs的影响，其中COMT_rs4680和MATIA_rs7087728 被描述为eQTL。多变量Cox回归分析证实15个CAcBRT中的第二组的成员是生存的独立预测因子，如年龄，MGMT启动子甲基化状态，IDH突变状态。有趣的是，IL6、APOE和MAOB基因记录了显著的基因表达水平的改变，这有助于药物重新定位。为了更好地理解BRT中所涉及的分子机制，作者为此还对与BRT相关的PPI网络的巨大成分进行了功能富集分析，在COMT扩展PPI网络的巨大组成部分中，与癌症相关的通路占大多数（38%）。然而，神经退行性疾病（50%）在巨型成分BRT-PPI网络中占更大优势，其中阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病和帕金森氏病最为相关。

总得来说，与BRT相关的15个CAcBRT具有GBM患者的生存预测价值和药物重新定位潜力以及精准医疗价值。通过KEGG通路富集分析，证实了RGs、神经退行性疾病和癌症之间的关系。在专业人士中的3D集群由含有R-SNVs的RGs编码的蛋白（APOE、COMT、CYP1B1、MGMT和POR）和与BRT相关的推测致病变异可能是神经肿瘤靶向治疗的相关部分。

Neuro Oncol. 2023 Feb 14;25(2):315-325. doi: 10.1093/neuonc/noac177.

编译：程传东 陈一楠（中国科学技术大学附属第一医院）

最大限度安全切除是胶质母细胞瘤治疗的基石,切除范围（EOR）是决定更有利预后的主要因素之一。在过去的几年里，利用基于DNA甲基化的分类器，胶质母细胞瘤可以被划分为不同的亚类，其中在成人患者中，最常见的甲基化亚类包括RTK I、RTK II和MES。但是，这些表观遗传学亚组对胶质母细胞瘤患者治疗的预后意义在很大程度上尚不清楚。因此本研究调查了整体甲基化分析在为胶质母细胞瘤患者提供基于甲基化的治疗指导方面的效用，特别是在预测手术切除的是否获益方面。

在本期的Neuro-Oncology中，Drexler等人采用多中心队列研究方法对包括430例新诊断的胶质母细胞瘤患者进行了整体DNA甲基化分析。结果345例患者（80.2%）符合纳入标准，305例患者接受了联合辅助治疗。根据甲基化亚类对接受联合治疗的研究人群进行分层后，生存分析显示 RTK I、RTK II和间充质细胞（MES）之间的OS（p = 0.06）和PFS（p = 0.52）没有显著差异。虽然在MES亚类中没有观察到GTR或在GTR附近的OS延长，但是在RTK I型患者或RTK II接受总全切除（GTR）或在GTR附近的肿瘤比部分切除的患者有更长的OS和PFS。在联合队列中甲基化的MGMT启动子状态可以良好的预测OS（HR 0.51；p<0.01）和PFS（HR 0.44；p < 0.01）。然而，使用Cox回归模型对协变量进行调整后，MGMT启动子甲基化状态仍然是RTK I（HR 0.37；p < 0.01）和RTK II (HR 0.56；p = 0.02)肿瘤，而MES亚类（HR 0.52 ；p = 0.06）的治疗反应预测值不明显。

为了研究在二线治疗前复发切除作为一种治疗选择的好处，作者将这68例接受重新切除并接受辅助治疗的患者与44例在开始二线治疗前未重新切除的患者进行了比较，结果显示对于局部复发，再切除可促进进展到总生存期（POS），这在RTK I（p = 0.03）和RTK II（p < 0.01）肿瘤中明显，但在MES肿瘤中不明显（p = 0.33）。并且接受放化疗的70岁及以上老年患者在MES亚类中有良好的OS和PFS。需要注意的是，DNA甲基化谱来确定术后亚类大约需要1周。

 综上所述本研究证明了最大化EOR对新诊断和复发的RTK I和RTK II胶质母细胞瘤的生存获益，但不是MES亚类。然而，对于MES子类是否治疗时应进行最大限度的手术切除是一个争论点，尤其是当肿瘤位于重要区域或者处于复发状态时。

Neuro Oncol. 2023 Feb 14;25(2):326-336. doi: 10.1093/neuonc/noac155.

编译：林毅（中国医科大学附属第一医院）

约70%的低级别胶质瘤有IDH1突变，导致致瘤代谢物D-2-HG积聚，引起表观遗传学调控紊乱，瘤变，随之克隆扩增。DS-1001是一种口服的可通过血脑屏障的特异性抑制突变IDH1的抑制剂，本研究第一次在人身上使用DS-1001，探究了其安全性、药物动力学和药物代谢，及其有效性。

本研究是多中心开放性剂量递增的，I期入组47名复发/进展性IDH1-突变（R132）的胶质瘤患者（NCT03030066）。DS-1001剂量125-1400mg每日两次口服。采用改良持续重评估法进行剂量递增。

结果：最大耐受剂量未达到。在统计数据时仍有8名患者在持续用药。大多数不良事件为1-2级。20名患者（42.6%）有至少一次3级不良事件。没有4级或5级不良事件或者严重的药物相关不良事件报告。常见的不良事件（>20%）有皮肤色素沉着，腹泻，瘙痒，脱发，关节疼痛，恶心，头痛，皮疹和皮肤发干。对药物的反应率在有增强的肿瘤为17.1%，没有增强的肿瘤为33.3%。中位无进展生存时间有增强的肿瘤为10.4个月（95%可信区间【CI】，6.1-17.7月），没有增强的肿瘤无进展生存时间尚未到达（95%CI，24.1月-未到达）。对比7例接受药物治疗中的肿瘤标本，与药物治疗前保存的标本对比D-2HG水平明显降低。

结论：DS-1001耐受性良好，脑组织分布良好。复发/进展的IDH1-突变胶质瘤患者对治疗有反应。一项研究DS-1001对未经化疗或放疗的IDH1-突变WHO2级胶质瘤的临床试验正在进行中（NCT04458272）。

图1 DS-1001的有效性：肿瘤大小变化在A有增强的肿瘤、B没有增强的肿瘤的患者中的瀑布图。以及C有增强的肿瘤和D没有增强的肿瘤对药物反应的持续时间的泳道图。有两名患者由于没有可测量的肿瘤或出血而未纳入分析。在C和D中，条的末尾箭头代表患者仍在使用DS-1001。条带的长度代表治疗时长。对药物反应持续时间长的患者无论是增强还是无增强的肿瘤对药物都有良好的反应。CR，完全反应；MR，轻微反应；PD，疾病进展；SD，病情稳定。

Neuro Oncol. 2023 Feb 14;25(2):337-338. doi: 10.1093/neuonc/noac275.

编译：林毅（中国医科大学附属第一医院）

IDH突变胶质瘤是一类具有致癌性IDH1或IDH2突变的胶质瘤。IDH突变在肿瘤产生早期出现并在多数情况下与肿瘤并存。突变IDH导致致癌代谢物R-2-HG积聚，促使胶质瘤产生。因此抑制这一过程可能产生治疗效果。有几个IDH抑制剂正处于不同的临床试验阶段。Natsume等报道了关于可透过血脑屏障的小分子IDH R132H突变特异性抑制剂在人身上第一次使用的开放性、剂量递增的I期临床研究。研究者入组了47名复发或进展性IDH1R132H突变阳性的胶质瘤患者，研究最大耐受剂量，安全性，药代药动学和有效性。28%的肿瘤有1p/19q共缺失。药物耐受性尚可，无严重不良事件报告。皮肤色素沉着是最常见的不良反应（53%），然后是腹泻（47%），瘙痒（30%），脱发（28%），关节痛（28%）和恶心（26%）。有12.8%的患者有中性粒细胞减少，有些需要改变剂量。肿瘤R-2-HG水平在低至125mg bid的患者中也有显著的药代动力学反应。最终基于安全性和药代动力学数据推荐将250 mg bid作为下一步研究的剂量。

Neuro Oncol. 2023 Feb 14;25(2):375-385. doi: 10.1093/neuonc/noac168.

编译：林毅（中国医科大学附属第一医院）

儿童术后小脑缄默综合症（CMS）是一种罕见但重要的髓母细胞瘤术后综合症，对患者的表达性言语、运动、认知和情绪调节造成毁灭性损害，降低生活质量。CMS产生的解剖和神经机制仍不清楚。我们通过分析CMS的髓母细胞瘤患者的手术损伤和继发轴突变性规律研究了这一问题。我们分析了CMS高风险的髓母细胞瘤患儿（肿瘤位于脑室内）T1影像，采用特殊开发的算法分析了手术损伤的部位。共采用了三种互补的空间计算方法鉴定CMS诊断和手术损伤的关系。采用磁化转移率（MTR）影像分析小脑下游解剖区域的脱髓鞘部位代表有神经功能损伤的部位。空间分析提示小脑顶核及其相关的小脑皮层的损伤与产生CMS最相关。CMS相关的MTR在导水管周围腹侧灰质下降最显著，与左侧红核高度一致。这些证据指向由顶核传出的中断很可能是CMS产生的原因。我们提出CMS的核心症状是由于导水管周围灰质调节的行为，包括发声和有自发动作的控制触发中断引起的。顶核是从小脑至导水管周围灰质传出的最密集部位，因此术中保留这些结构很可能避免CMS的产生。

Neuro Oncol. 2023 Feb 14;25(2):339-350. doi: 10.1093/neuonc/noac173.

编译：李佩静（中国科学院大学附属肿瘤医院）

背景：约50%的新诊断胶质母细胞瘤（GBM）携带表皮生长因子受体基因扩增（EGFR-amp）。Depatuxizumab mafodotin（depatux-m）是一种抗体偶联药，由EGFR抗体（结合野生型过表达和EGFRvIII突变体EGFR）和微观抑制剂构成。临床前和早期临床数据已证实该药在GBM中具有抑瘤活性。

方法：该研究将中心确认的EGFR-amp成人新诊断GBM患者1：1随机分配至试验组（放疗+TMZ+ depatux-m）和对照组（放疗+TMZ+安慰剂）采用方案规定的预防性和支持性措施联合治疗角膜上皮病。

结果：共入组639名患者，中位年龄60（范围：22-84）岁，62%为男性。预先设定的中期分析发现，试验组与对照组的OS无显著性差异，mOS分别为18.9和18.7个月，HR=1.02，95% CI 0.82-1.26，单侧p=0.63。试验组的无进展生存期（PFS）优于对照组，mPFS分别为8.0和6个月，HR=0.84，95% CI 0.70-1.01，p = 0.029； EGFRvIII突变型患者（mPFS：8.3 vs. 5.9个月，HR=0.72，95% CI 0.56-0.93，单侧p=0.002）或MGMT无甲基化患者（HR=0.77，95% CI 0.61-0.97，单侧p=0.012）的PFS获益更为显著，但均无OS的改善。试验组94%的患者发生角膜上皮病变（3-4级：61%），导致12%的患者停药。

结论：该试验的中期分析结果表明，depatux-m治疗EGFR-amp的成人新诊断GBM无OS获益，同时未发现新的重要安全性风险。

Neuro Oncol. 2023 Feb 14;25(2):351-364. doi: 10.1093/neuonc/noac185.

编译：李佩静（中国科学院大学附属肿瘤医院）

背景：弥漫性低级别胶质瘤（LGG）患者通常可存活数年，但存在肿瘤进展的风险，影响患者的长期健康相关生活质量（HRQOL）和神经认知功能（NCF）。该研究评估了LGG患者和他们的护理者的HRQOL和NCF情况。

方法：参与者完成HRQOL（简明健康调查表-36 [SF-36]; EORTC-BN 20）、疲劳（个体力量量表[CIS]）和抑郁（流行病学研究中心-抑郁[CES-D]量表）相关问卷调查，并进行NCF评估。前期招募的3个LGG患者群体，现距离疾病诊断的平均时间分别为6年，12年和26年，分别为T1集、T2集、T3集。本研究对T3集的患者和护理者进行随访。T3集评分与配对对照进行比较。评价组和参与者评分随时间（T1-T2- T3）的变化。组织可用的情况下，重新进行组织病理学诊断并进行IDH 1 R132 H突变蛋白的免疫组织化学染色。

结果：30名患者和19名护理人员参加了该研究。在11例组织可用的患者中，3例患者证实为弥漫性LGG。T3集患者的HRQOL和NCF与对照组相似或更好，但分别有23.3%和53.3%的患者抑郁（≥16 CES-D）和疲劳（≥35 CIS）的评分高于临界值。护理人员的HRQOL与对照组相似，但报告疲劳的发生率较高（63.2%）。随着时间的推移，患者的心理健康状况有所改善（P < 0.05）。个体患者重复测量数据发现，23.3%的患者HRQOL评分保持稳定（30%改善，下降23.3%，20%改善和下降）；82.8%的患者NCF保持稳定或改善。

Neuro Oncol. 2023 Feb 14;25(2):365-374. doi: 10.1093/neuonc/noac180.

编译：李佩静（中国科学院大学附属肿瘤医院）

背景：HER2阳性乳腺癌(HER2 + BC)患者发生中枢神经系统转移的几率是HER2阴性乳腺癌患者的两倍。发生软脑膜转移的患者预后极差，治疗选择非常有限。该II期试验旨在评估鞘内注射(IT)曲妥珠单抗治疗HER2 + BC软脑膜转移(HER2 + BC -LM)患者的疗效。

方法：基于I期剂量递增试验，该II期试验曲妥珠单抗的推荐剂量为每周150mg。入组患者每周给予曲妥珠单抗，150 mg，IT。主要终点为8周后的临床神经无进展生存期(LM-related-PFS)。次要终点为总生存期(OS)、毒性反应和生活质量(QoL)。

结果：共入组19例患者，16例(84%)合并脑转移，其中15例既往接受过脑放疗。所有患者既往均接受至少一线系统性抗Her2治疗。8周后，14例(74%)患者神经系统无进展，mLM-related-PFS为5.9个月，mOS为7.9个月。根据QLQ-C30和BN20量表，总体健康相关生活质量似乎保持不变，未观察到3级以上的毒性反应。

结论：该II期试验在临床神经反应和生活质量控制方面的发现证实，对于HER + BC-LM的患者，曲妥珠单抗鞘内注射是一种有价值的选择，值得进一步探索。

Neuro Oncol. 2023 Feb 14;25(2):386-397. doi: 10.1093/neuonc/noac151.

编译：翟玉龙（空军军医大学唐都医院）

复发非典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤（AT/RT）通常是一种致命的儿科恶性肿瘤，治疗选择有限。作者对年龄不足22岁的复发AT/RT患者进行了极光激酶a抑制剂Alisertib单药治疗的II期研究。患者在21天周期的第1-7天每天接受一次阿利赛布（80 mg/m2肠溶片或60 mg/m2静脉治疗），直到发生进展性疾病（PD）。在第1周期第1天和第7天测量Alisertib的血浆浓度，并进行药代动力学分析。试验有效终点为12周时至少10名受试者病情稳定（SD）。在30名可评估的患者中观察到SD（n=8）和PR（n=1）。6个月 PFS为30.0%±7.9%，1年PFS为13.3%±5.6%。一年OS为36.7%±8.4%。两名患者持续治疗12个月以上。PFS在AT/RT分子组上没有差异。中性粒细胞减少是最常见的不良反应（n=23/30，77%）。接受静脉治疗的22名患者的平均最大浓度（Cmax）为10.1±3.0μM，达到Cmax的时间（Tmax=1.2±0.7小时）比接受片剂治疗的患者（Cmax=5.7±2.4μM，Tmax=3.4±1.4小时）更快。尽管该研究没有达到预期的疗效终点，但复发性AT/RT的儿童对单药Alisertib耐受性良好，约三分之一的患者出现SD或PR。

Neuro Oncol. 2023 Feb 14;25(2):398-406. doi: 10.1093/neuonc/noac175.

编译：翟玉龙（空军军医大学唐都医院）

西班牙裔的脑胶质瘤发病率比非西班牙白人低25%。美国西班牙裔人口多种多样，基于登记的分析可能掩盖了与地理/祖先起源相关的发病率差异。西班牙裔的县级神经胶质瘤发病率数据来自美国中央脑肿瘤登记处。美国社区调查数据用于确定墨西哥/中美洲和加勒比血统的西班牙裔人口的县级比例。年龄调整后的发病率比率和发病率比率量化了各组间神经胶质瘤发病率的差异。从已公布的23andMe数据中获得了西班牙裔混合人口的州一级估计值。与主要来自加勒比海的县相比，主要来自墨西哥/中美洲县的居民更易患神经胶质瘤（IRR=0.83；P<0.0001）、胶质母细胞瘤（IRR=0.86；P<0.0001，和毛细胞星形细胞瘤（IRR=0.76；P<0.0001）。尽管胶质瘤发病率较低，但来自主要墨西哥/中美洲原籍县的西班牙裔胶质母细胞瘤患者的生存率低于居住在主要加勒比原籍县的拉美裔患者。发病率和生存率的差异可以部分解释为西班牙裔中欧混血儿的影响，欧洲混血儿与更高的发病率和较好的生存率有关。胶质瘤的发病率和结果与西班牙裔社区的地理起源有关，主要来自墨西哥/中美洲的县的风险显著降低，而来自加勒比的县的危险相对更大。虽然通常被归类为单一种族，但了解西班牙裔的文化、社会经济和遗传多样性可以推进癌症差异研究。

脑肿瘤的全球发病率差异很大，目前尚不清楚原因。有关氡暴露和发病率的研究尚无定论。颗粒物污染与肿瘤发病率的增加有关。颗粒物可能破坏血脑屏障，使颅内暴露于致癌氡。作者在此调查了美国居民氡暴露、颗粒物污染和脑瘤发病率之间的关系。基于数据库获得了县级氡检测中值结果和年度空气质量指标值，并将其划分为三分位数。没有这两个数值的县被排除在外。按数据划分为四组县：高颗粒/高氡（高/高）、高/低、低/高和低/低。使用美国中央脑肿瘤登记处的发病率数据，根据行为生成各组的年年龄调整发病率。计算发病率比率以检查显著差异。对可能的混杂因素进行泊松回归。有可用数据的县包括美国83%的人口。即使考虑到潜在的混杂因素，高/高暴露也与所有非恶性肿瘤的AAAIR增加显著相关（高达26%，包括大多数脑膜瘤）。包括胶质母细胞瘤在内的所有恶性肿瘤的AAAIR均增加（高达10%），但在考虑人口统计学/社会经济差异后被否定。作者提出的此报告表明，在高颗粒物和氡暴露的地区，非恶性脑肿瘤的发病率增加。这些发现为不明原因的肿瘤发病率变化提供了见解。未来的研究需要在其他人群中验证这些发现。