【大家说】栏目，关注脑疾病转化医学前沿，综合研究成果概述、研究作者自述和国内权威专家解读。本期栏目，我们特别邀请到来自北京协和医院的王裕和马文斌教授，为我们解读并分享最新发表在LANCET ONCOLOGY上的一项对复发性胶质母细胞瘤患者使用植入式超声装置周期性打开血脑屏障并进行术后辅助化疗的I 期临床试验研究成果。

血脑屏障是一层微小的细胞层，可以保护大脑免受毒素的伤害，但其同时也会阻止许多药物进入大脑，从而限制了脑部疾病的治疗方案选择。

胶质母细胞瘤（GBM）是一种最常见且致命的恶性脑肿瘤，即使通过手术对GBM进行切除，其往往仍会复发。GBM患者在接受初始肿瘤切除后通常会接受一种药效相对较弱的化疗药物（替莫唑胺）治疗，这一药物可透过血脑屏障发挥作用。如果更加强效的药物（例如紫杉醇，其效价强度约是替莫唑胺的1400倍）能够突破血脑屏障，则有可能帮助患者消灭类似GBM这样顽固的脑肿瘤。

最近，一项I期剂量递增试验表明，使用新型颅骨植入式超声装置可以打开血脑屏障，并使白蛋白结合型紫杉醇渗透至GBM患者的大脑关键区域。相关研究结果在线发表于2023年5月2日的《LANCET ONCOLOGY》（IF: 54.433）。

研究人员使用低强度脉冲超声联合静脉微泡（LIPU-MB）以改善白蛋白结合型紫杉醇递送至复发性GBM患者瘤周脑组织的效果，并评估了其安全性和药代动力学。

这项I期剂量递增试验纳入了肿瘤直径≤70mm且KPS评分≥70分的17名复发性GBM成年患者（9名男性，8名女性）。肿瘤切除术后，研究人员将一种由9个超声发射器组成的装置植入至患者颅骨内，然后每3周进行一次LIPU-MB联合白蛋白结合型紫杉醇静脉输注治疗，至多6个周期。研究人员对6个紫杉醇剂量水平进行了评估，分别为40mg/m²、80mg/m²、135mg/m²、175mg/m²、215mg/m²和260mg/m²；12名患者接受了260mg/m²剂量水平的治疗，另外5名患者分别接受了其余5种剂量水平的治疗。研究主要终点是LIPU-MB联合白蛋白结合型紫杉醇化疗第一周期的剂量限制性毒性，中位随访期为11.89个月。

研究人员共完成了68个通过血脑屏障的LIPU-MB治疗周期（中位数为每例患者3个周期；范围为2-6个周期）。在260mg/m²的紫杉醇剂量下，1例患者于第一个治疗周期出现3级脑病，1例患者于第二周期出现2级脑病；毒性消失后，研究人员继续以较低剂量紫杉醇对这两名患者进行治疗，分别对3级脑病患者和2级脑病患者使用175mg/m²和215mg/m²的剂量。在260mg/m²剂量组的第三周期治疗中，1例患者出现2级周围神经病变。研究人员未报告LIPU-MB引发的进行性神经功能障碍。使用LIPU-MB打开血脑屏障即刻出现一过性1级至2级头痛最为常见（71%）；最常见的3级至4级治疗性紧急不良事件包括中性粒细胞减少（47%）、白细胞减少（29%）和高血压（29%）。研究中未发生治疗相关的死亡事件。成像分析显示，LIPU-MB靶向脑区的血脑屏障打开，且打开程度在超声操作后的第1个小时内减弱。

基于本研究患者亚组以及类似研究的卡铂治疗患者亚组的药代动力学分析显示，LIPU-MB会促使提升脑实质中的白蛋白结合型紫杉醇平均浓度以及卡铂平均浓度的增加。具体而言，脑实质中的白蛋白结合型紫杉醇平均浓度从无超声治疗的0.037M [95%CI，0.022-0.063]增加至超声治疗的0.139M [95%CI，0.083-0.232]；脑实质中的卡铂平均浓度从无超声治疗的0.991M [95%CI，0.562-1.747]增加至超声治疗的5.878M [95%CI，3.462-9.98]。

目前，研究人员已经开始进行II期试验，以进一步调查LIPU-MB递送药物的有效性。