美国阿肯色医科大学神经外科的Analiz Rodriguez等撰写脑肿瘤的CAR T细胞治疗及其靶点的综述，发表于2023年2月的《Brain Research Bulletin》在线。

——摘自文章章节

有关儿童脑肿瘤的CAR T细胞治疗及其靶点：

弥漫性中线胶质瘤（DMG）：

又称弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG），是一种起源于脑干的恶性肿瘤，为儿童脑肿瘤死亡的主要原因。在2016年世界卫生组织（WHO）中枢神经系统肿瘤分类中归为H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤。

生物标记物GD2是一种糖鞘脂，在正常组织中的表达有限。研究发现，所有H3K27M+DIPG培养物中都有GD2高表达。在第二代人GD2-BBz-CAR T细胞体外研究观察到细胞因子的产生和杀伤作用。在小鼠异种移植瘤模型研究中显示，所有暴露于GD2-CAR T细胞的小鼠均呈现肿瘤完全清除。4例患者的临床研究初步显示，3例在静脉输注GD2-CAR T细胞后获得放射学和临床表现的改善，在第二次输注后改善更明显。

B7-H3（CD276）是一类重要的免疫检查点分子，可通过共刺激和共抑制信号调节免疫反应。B7-H3的过表达已成为理想的候选靶点。临床前体研究显示，第二代（4-1BB）B7-H3 CAR T细胞在儿童肿瘤中的作用，由于IFN-γ、TNFα和IL-2的产生，显著地延长髓母细胞瘤和DIPG小鼠的生存期。

髓母细胞瘤（MB）：

为儿童最常见的恶性肿瘤，占所有小儿原发性中枢神经系统肿瘤的20%。

大约在40% MB患者中，观察到HER2表达。2007年首次报道CAR T细胞在体外杀死HER2+髓母细胞瘤，在原位异种模型中也可致使肿瘤消退。第一代HER2-CAR T细胞治疗的12只荷瘤小鼠存活率明显高于10只未治疗的对照组小鼠，但肿瘤最终都复发。之后，使用具有CD3信号结构域和4-1BB共刺激结构域的第二代HER2-CAR T细胞的疗效显示，改善和持久的肿瘤缩小。目前正在进行脑室内给药的1期临床试验。

泛癌抗原B7-H3在髓母细胞瘤中有中、高表达水平。最近的一项研究显示，B7-H3在96%小儿MB瘤中表达。第二代B7-H3 CAR T细胞在髓母细胞瘤异种移植瘤的疗效明显。目前正在进行儿童髓母细胞瘤第二代B7-H3 CAR T细胞的临床试验。

PRAME是一种睾丸癌抗原（CTA），在睾丸中表达，在其它正常组织表达有限，大约80%髓母细胞瘤中表达PRAME。最近的一项研究检测PRAME衍生肽SLL特异性CAR T细胞在原位髓母细胞瘤模型中显示一定的疗效。

室管膜瘤：

室管膜瘤是儿童中第三大常见脑肿瘤，占小儿中枢神经系统肿瘤的8%-10%。HER2、IL-13Rα2、EphA2和Survivin在室管膜瘤中过表达。Survivin是凋亡蛋白抑制剂IAP家族的成员，在绝大多数癌症中过表达。最近发表的一项HER2单价和EphA2、HER2、IL-13Rα2三价（TRI）CAR T细胞治疗室管膜瘤的临床前研究表明，单价或TRI CAR T细胞治疗室管膜瘤很有前景，但由于复发率高，需要进一步研究抗瘤持久性。

有关CAR T治疗脑肿瘤的挑战：

CAR T治疗脑肿瘤的研究中，识别肿瘤新抗原靶点对于防止脱靶至关重要。

目前治疗脑肿瘤的给药方式，包括静脉、脑室内和肿瘤内给药。CAR T细胞治疗脑肿瘤的困难在于血脑屏障。主要问题是通过何种给药方法既能对肿瘤产生最有效的作用，又能对正常组织产生较小的毒性。

局部肿瘤微环境可影响CAR T细胞抗肿瘤活性的有效性和持久性。成人和儿童脑肿瘤具有异质的TME，不同的TME成分可引起不良反应。

CAR T细胞治疗脑肿瘤特异性的不良反应包括，细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）和神经毒性。CRS的标志性特征与细胞因子水平升高有关，最典型的是IL-10、IL-6和IFN。神经毒性称为免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），目前对ICANS的了解甚少，患者可出现各种不同程度的神经功能症状。