背景：胶质母细胞瘤(GBM)的标准治疗方法是在尽可能的手术切除后，外放射治疗(EBRT)，同时给予替莫唑胺(TMZ) 6个周期，尽管放化疗后的复发大多是野内的。

目的：比较术后早期GKT(无EBRT)联合TMZ与标准放化疗(EBRT + TMZ)的疗效。

方法：对2016年1月至2018年11月在我中心手术的经组织学证实的GBMs进行回顾性前瞻性研究。EBRT组由24名患者组成，他们接受EBRT + TMZ治疗6个周期。GKT组由13名连续患者组成，他们在手术4周内接受伽玛刀治疗，并终生服用替莫唑胺。每3个月对患者进行一次脑磁共振成像(CEMRI)和PET-CT随访。主要终点是总生存期(OS)，无进展生存期(PFS)是次要终点。

结果：平均随访13.7个月，GKT组和EBRT组的中位总生存期分别为11.07和13.03个月(HR = 0.59;P值= 0.19;95%CI: 0.27-1.29)。GKT组的中位PFS为7.03个月(95% CI: 4.17-17.3)，而EBRT组的中位PFS为11.07个月(95% CI: 5.33-14.03)。GKT组和EBRT组的PFS和OS无统计学差异。

结论：我们的研究表明，与常规治疗(EBRT)相比，初始手术后残余肿瘤/肿瘤瘤床伽玛刀治疗(不含EBRT)同步替莫唑胺具有相似的无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)。

多形性胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的原发性恶性脑肿瘤，占所有中枢神经系统恶性肿瘤的45.2%，占所有中枢神经系统原发性恶性肿瘤的80%。它导致全世界每年22.5万人死亡，发病率为每10万人中有5人。这些肿瘤通常具有高度浸润性，对手术、放射治疗和化疗等常规疗法有相对的耐药性，导致快速进展和致命的结局，通常在诊断后的前15个月内死亡

目前最大安全切除后的标准治疗是分次外放射治疗(EBRT)，分30次给予60 Gy，同时使用替莫唑胺(TMZ)(随后持续6个月)。然而，一些作者也报道了替莫唑胺治疗GBM的长期疗效长达8年。

无论最初的治疗如何，复发主要发生在原位，即在初始肿瘤部位，更具体地说，在切除术和放射治疗后，复发发生在原始肿瘤的2厘米边界内。尽管如此，目前关于GBMs立体定向放射外科(SRS)的研究仍然主要给予EBRT，并仅将SRS用作促进作用。有趣的是，没有研究比较早期GKT(不含EBRT)联合TMZ治疗与接受标准放化疗(EBRT + TMZ)治疗GBM的效果。

在本研究中，我们旨在评估SRS合并TMZ治疗GBM的作用，并将其与标准治疗方法进行比较。

方法

本研究是对2016年1月至2018年11月在我中心连续行组织学证实的GBMs手术患者的回顾性前瞻性研究。在研究入组前，在告知患者手术过程及其与护理标准的偏差后，获得了研究所伦理委员会的许可，并获得了适当的同意。GKT (Test)组由2016年5月至2017年5月连续接受手术的患者组成，这些患者在手术4周内接受GKT，并接受终身持续的TMZ治疗。

EBRT(对照组)组由2016年1月起接受手术的患者和在手术后不同时期接受EBRT的患者组成。只有Karnofsky性能状态为50或以上的患者被纳入研究。复发性GBMs或在本院外手术的患者被排除在外。

两组患者均随访至2018年11月30日。使用适当的统计检验对数据进行分析(STATA:统计与数据科学软件)。对照组(EBRT + TMZ)患者为历史对照组，因此回顾性分析。实验组(GKT + TMZ)患者进行前瞻性随访。

所有入组的患者都记录了他们的人口统计资料、病史和检查结果。使用GammaPlan软件(Leksell GammaPlan - Elekta)在CEMRI上计算肿瘤体积，计算公式为(LxBxH)/2.所有患者都接受了肿瘤的最大切除和标准的术后护理。

EBRT +化疗(对照组)

EBRT共给予60 Gy，分为30组，每组2 Gy，同时给予替莫唑胺(75 mg/m2)和6个月的辅助化疗(150 mg/m2;每月连续5天;6周期)。在CEMRI上计算肿瘤体积，公式为(LxBxH)/2。

伽玛刀治疗(试验组)

术后4周(8-32天)内，在Perfexion®型系统(Elekta, Stockholm)上GKT照射残留肿瘤+肿瘤瘤床。GKT的靶区包括对比增强区(即肿瘤)和肿瘤瘤床(即肿瘤播种区)。肿瘤瘤床被定义为T2/FLAIR MRI[28]上围绕切除边缘的高信号区域[图1]。处方剂量(50%等剂量线)保持在18Gy，除非有禁忌证。

图1:残余肿瘤在CEMRI脑轴向薄层上为增强强化部分(在切除瘤腔的后部)(a)得到勾画，在Gamma Plan软件上勾画的为T2W图像上残余肿瘤周围(肿瘤瘤床)的高信号区域(b)。

GKT组化疗(试验组)

替莫唑胺的剂量为150 mg/m2，每月连续5天，直至患者生命结束(如果没有毒性)。

随访

每3个月对患者进行随访，并根据需要使用增强MRI脑和PET-CT进行临床放射影像学评估。

结果评价

主要终点是总生存期(OS)，无进展生存期(PFS)是次要终点。

结果

研究期间共纳入145例高级别胶质瘤患者[图2]。其中，106例(73.1%)患者经组织病理学检查为GBM;13例患者接受伽玛刀+替莫唑胺同时治疗[表1]，93例患者接受EBRT +替莫唑胺治疗。在这93例患者中，69例(74.2%)未接受/完成EBRT + TMZ。因此，EBRT组共有24名患者。

表1:伽玛刀治疗+替莫唑胺组所有GBM患者的详细情况

图2:伽玛刀+替莫唑胺组和EBRT +替莫唑胺组入组患者的详细情况

对患者放射前的人口学细节进行分析，发现除了手术和放射治疗的间隔时间外，其他数据都是匹配的[表2]。

表2:两组的特征

比较两组的各种组织病理学和免疫组化(IHC)特征，发现两组相匹配。

GKT组和EBRT组手术至放疗开始的平均间隔时间分别为19天和58天(p值:0.013)。

在GKT组中，手术和化疗开始之间的中位间隔为17天(范围8 - 32天)。持续终身[中位持续时间11.07个月(范围5.03-20.83个月)]。一名患者出现恶心和呕吐，通过增加止吐剂的剂量得到控制。在GKT组的任何患者中均未发现其他毒性。

随访

GKT组和EBRT组的平均随访时间分别为12.09 +/- 7.74和14.5 +/- 8.27个月。在GKT组的13例患者中，11例患者病情进展并在随访期间死亡，2例患者病情稳定。在EBRT组中，所有24例患者均纳入OS分析;24例患者中15例死于疾病，达到OS;7例患者没有进行间歇MRI扫描来计算PFS，尽管他们的总体生存数据是可用的。

GKT组患者的中位PFS为7.03个月(95% CI: 4.17-17.3)，而EBRT组患者的中位PFS为11.07个月(95% CI: 5.33-14.03) (HR = 0.73;P值= 0.45;95%CI: 0.32-1.64)。GKT组患者的中位OS为11.07个月(95% CI: 5.03-20.83)， EBRT组患者的中位OS为13.03个月(95% CI: 9.9) (HR = 0.59;P值= 0.19;95%CI: 0.27-1.29)。

EBRT组中9例患者未在推荐的手术6周内接受EBRT治疗，其余13例患者在手术6周内接受了EBRT治疗。在这13例患者中，3例失访，6例在最后一次随访时疾病进展。

6周内接受EBRT治疗的患者的中位PFS为12.03个月(95% CI: 2.77)。(HR = 0.55;P值= 0.25;95%CI: 0.2-1.5)。6周内接受EBRT治疗的患者的中位OS为18.6个月(95% CI: 7.47) (HR = 0.39;P值= 0.07;95% CI: 0.14-1.08)[图3]。

图3:比较GKT组和EBRT组的无进展生存期(a)和总生存期(b)的Kaplan-Meier曲线。Kaplan-Meier曲线比较GKT + TMZ组和RT + TMZ组在初次手术后6周内开始放疗时的无进展生存期(c)和总生存期(d)。

术后6周接受EBRT治疗的患者中位OS为11.67个月(95% CI: 4.63 ~ 16.07)，两组间差异无统计学意义(HR = 2.49;P值= 0.09;95%CI: 0.87-7.17)。

所有进展的患者都接受了EBRT治疗，但一些患者拒绝接受EBRT治疗，而另一些患者则在放疗部门等待接受EBRT治疗。1例患者(患者1)在进展后同意重复GK，最终OS为25.87个月。

[图4]显示了一名GKT/TMZ组患者，随访2年PET扫描未显示FDG摄取，未发现肿瘤残留。

图4:(表2中的患者5)(a)术前CEMRI脑轴向切片显示左侧额部大块GBM。(b)GKT前CEMRI显示左侧额叶切除腔和残留肿瘤。(c和d) 6个月和1年的CEMRI分别显示肿瘤完全消退。(e) 2年的CEMRI显示PET-CT证实的放射性坏死(f)，未显示FDG摄取。

»讨论

直到2000年代中期，放疗是治疗新诊断的GBM的既定标准。与未接受放射治疗的患者相比，接受放射治疗(EBRT)的GBM患者的临床试验导致总生存期(OS)增加一倍。2005年欧洲癌症研究和治疗组织/加拿大国家癌症研究所(EORTC/NCIC)的III期临床试验结果为新诊断的GBM提供了新的治疗标准:在EBRT同步给予替莫唑胺，并每月5天的持续6个辅助周期，联合使用TMZ将生存期从12.1个月(单独使用EBRT)提高到14.6个月(加用TMZ)。Stupp等首次描述了替莫唑胺作为辅助化疗治疗GBM的益处。从那时起，不同的作者提出了不同的治疗方案，但没有对治疗时间进行标准化。据报道，使用替莫唑胺长达8年的化疗没有任何严重的副作用。在我们的研究中，我们对GKT组给予替莫唑胺终身治疗(中位持续时间11.07个月)，无明显毒性。

各种研究也将立体定向放射外科作为辅助方案与EBRT一起治疗原发性GBM，并获得9.5-28个月的中位总生存期。尽管有广泛的知识表明复发主要发生在原位，即在初始肿瘤部位，更具体地说，在手术和EBRT后原肿瘤2厘米范围内鉴于这一发现，单次分割GKT可能是标准EBRT的一个令人信服的替代方案，对患者和家属来说，单次分割GKT具有所有随之而来的好处。由于没有试验比较早期GKT(不含EBRT)联合TMZ治疗GBM与接受标准放化疗(EBRT + TMZ)治疗GBM的效果，我们设计了这项研究，在原发性手术后4周内使用较高剂量的集中辐射(减少对正常脑实质的暴露)，同时进行化疗，观察其对进展和总生存期的影响。与接受标准EBRT + TMZ治疗的患者相比，两组患者的OS和PFS均无统计学差异。这意味着通过常规EBRT + TMZ获得的中位生存期，也可以通过单次立体定向放射外科(不含EBRT)获得。在本研究中，我们进一步区分了手术6周内和手术6周后接受EBRT + TMZ治疗的患者。有趣的是，虽然数字很小，但与GKT组相比，OS和PFS没有统计学差异。病例10是一个独特的病例，术后有侵袭性生长，导致残余体积(87.1)大于术前体积(62)。可能是由于IDH野生型和p53阳性，肿瘤在术后立即出现进袭性生长。

胶质母细胞瘤是进袭性的、生长迅速的脑肿瘤。它们的快速增长使得许多患者及其家属以及他们的医生渴望在手术后立即进行辅助治疗。有令人信服的证据表明，EBRT应在手术后6周内开始。但由于我院放疗科工作压力较大，GBM患者的EBRT等待时间经常超过推荐时间，故部分残余体积较大的患者(n = 3)在事先征得适当同意后，给予GKT治疗。在我们的研究中，在6周(18.6个月)内接受EBRT的患者的生存率比晚接受EBRT的患者的(11.67个月)有提高的趋势，尽管没有达到统计学意义。随着单次放射外科的可用性，可以认为超早期GKT(手术后1-2周内)可能进一步改善预后。虽然我们没有发现关于GKT的研究，但Blumenthal等已经表明，在4周内或4至6周之间给予EBRT并不重要，因为在调整已知预后因素后，OS没有统计学上的显著差异。

免疫组化及其对生存的影响

与突变型相比，IDH野生型GBM预后较差。胶质母细胞瘤中的p53突变与较差的预后相关，这也通过增加MGMT表达降低了GBM对替莫唑胺的化疗敏感性。ATRX缺失定义了一个预后良好的星形细胞肿瘤亚群。由于我们研究的患者数目较少，我们将GKT组和EBRT组合并，并比较各亚组的中位生存期。我们没有发现p53和IDH亚组的中位生存期有任何显著差异。然而，ATRX丢失组的生存率高于ATRX保留组的(P: 0.023)，这与Holland-Letz等人的研究结果一致。

本研究存在一些局限性。本研究的样本量很小。放疗科给予EBRT + TMZ(6个周期)治疗，神经外科给予GKT + TMZ(终身)治疗。两者都遵循不同的TMZ协议。这是一个独立的混杂因素。由于对EBRT组进行回顾性随访，因此无法获得患者的术后MRI。因此，无法计算EBRT组的残余体积。然而，由于延迟(从手术到EBRT的平均间隔时间为8.3周)，EBRT组的残余肿瘤大小可能增加。只有24/93例(25.8%)的EBRT患者能完成所有放疗分割和6个TMZ周期。这是关于在我们研究所接受EBRT的患者所面临的实际问题的一个有说服力的陈述。我们认为，在我们的环境中，单次分割GK在治疗依从性方面的得分大大超过EBRT。

*结论

这是第一个对伽玛刀治疗(不含EBRT)GBM患者作用的研究。我们的研究表明，与常规治疗(EBRT)相比，初始手术后残余肿瘤/肿瘤瘤床伽玛刀治疗(无EBRT)并同步替莫唑胺具有相似的无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)。

伽玛刀治疗可能具有单次立体定向放疗和对正常大脑最小辐射暴露的额外优势。在我们的情况下，(4周内)伽玛刀治疗是一种安全可行的选择。