复旦大学中山医院的张晓彪教授等回顾性收集213例神经胶质瘤进行基因组学、转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析。蛋白质组学分析显示，神经胶质瘤的驱动突变引导生物下游通路过程的改变。根据蛋白组学研究，可将胶质瘤分为三种与预后关系密切的分子亚型。结果发表在2023年1月的《Nature Communications》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Wang Y, et al. Nat Commun. 2023 Jan 31;14(1):505. doi: 10.1038/s41467-023-36005-1.】
弥漫性神经胶质瘤（diffuse gliomas）是致死率较高的脑肿瘤。之前，对低级别胶质瘤（LGG）和胶母细胞瘤（GBM）的驱动突变进行基因组研究，但其独特突变导致下游生物过程改变尚未阐明。综合分析蛋白质组和基因组改变的数据，有利于进行基于分子的客观临床分类分型。复旦大学中山医院的张晓彪教授等回顾性收集213例神经胶质瘤进行基因组学、转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析。蛋白质组学分析显示，神经胶质瘤的驱动突变（如IDH1、TP53和EGFR）引导生物下游通路过程的改变。根据蛋白组学研究，可将胶质瘤分为三种与预后关系密切的分子亚型。结果发表在2023年1月的《Nature Communications》在线。
作者首先对213例神经胶质瘤进行全外显子组和蛋白组评估。通过互斥和共突变分析发现，IDH1突变与EGFR突变互斥。参与PD-L1信号通路的蛋白，有NFκB1、NFκB2等富含抗原加工和呈递过程的蛋白，如HLA-DQA1、HLA-DMA和HLA-B等在EGFR突变患者中升高，在IDH1突变患者中下调。蛋白质调节谷氨酸代谢；GABA受体信号通路，如GRIA1、GRIA4和GRIN等在IDH1突变患者中升高，EGFR突变患者中下调。这些结果表明，具有IDH1突变的患者具有低T细胞炎症表型，可能是通过下调抗原呈递过程。随后，作者根据蛋白质组、转录组和磷酸化蛋白质组的分析，进一步揭示细胞周期过程、DNA损伤反应和TGF β信号通路等在GBM患者过度表达，进一步证实GBM的高增殖特征。
作者的预后分析发现，TGFB1是唯一在转录组和蛋白质组水平上与总体存活率呈负相关的基因。相关性分析显示CDK2与TGFB1之间存在正相关。TGFβ信号通路的多个成分，包括受体（TGBR1）和介质（SMAD1、SMAD2）也与CDK2显著相关，表明TGFB1扩增与GBM中的CDK2活性增强之间存在因果关系。作者还发现EGFR的扩增与患者的不良预后显著相关。而EGFR的扩增提高ERK5和MEK5的表达。为说明EGFR突变导致下游生物学过程改变，通过比较分析显示，在EGFR突变加扩增组中，显著升高的蛋白质主要参与生长因子-MEK-ERK信号通路。除EGFR、ERBB2和EPHB4等生长因子受体的表达显著增加外，激酶MEK5和ERK5也在EGFR突变加扩增组内显著表达。EGFR突变加扩增组显著升高的蛋白质中，ERK5是排名最前的蛋白质，与患者的总体生存率显著相关。为研究ERK5在胶质瘤中的致癌作用，通过综合平台管理系统（IP-MS），利用抗ERK5抗体鉴定182种与ERK5相互特异性作用的蛋白质；GO富集显示，与ERK5相互作用蛋白最显著的生物途径是磷酸戊糖途径。
作者最后根据蛋白质组学结果，将胶质瘤分为了三种分子亚型（S-Ne、S-Pf和S-Im）。蛋白质组学亚组在总生存期和无进展生存期方面存在显著差异。三个亚组中，亚组1（S-Ne）的特征是神经转导的相关蛋白水平最高，如OLIG1、OLIG2、CAMK2A、GRIA2和GRIA4等。亚组2（S-Pf）是以增殖和生长因子-MAPK信号通路相关蛋白表达增强为特征，包括CDK1、MCM2、EGFR和ERK5等。亚组3（S-Im）呈免疫、炎症和血管生成相关蛋白的增加，如PDGFRA、VEGFA、MMP9、MMP8和 CD163。
综上所述，蛋白质组学分析揭示，由EGFR-、IDH1-、TP53-突变导致下游生物学过程改变。CDK2抑制剂可作为GBM的药物靶点。EGFR可通过ERK5药物核苷酸合成过程致使神经胶质瘤细胞增殖。基于蛋白质组的神经胶质瘤分层定义3个蛋白质组亚组，即S-Ne、S-Pf和S-Im，它们可以作为WHO亚型的补充；神经胶质瘤的特定靶向治疗有助于基本框架亚型的确定。
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