2023年04月03日发布 | 926阅读
肿瘤

从患者影像学、转录组和生存数据分析GBM的性别差异

林鹏

福建医科大学附属第一医院

王樑

空军军医大学唐都医院

王知秋

复旦大学附属华山医院





































































































































美国圣路易斯华盛顿大学医学院遗传学系的Wei Yang等就此进行研究,结果发表在2019年1月的《Science Translational Medicine》在线。


——摘自文章章节


Ref: Yang W, et al. Sci Transl Med. 2019 Jan 2;11(473):eaao5253. doi: 10.1126/scitranslmed.aao5253.


研究背景




流行病学研究发现,诸如心血管疾病、免疫系统疾病以及抑郁症、成瘾等疾病的发生率与性别有关。胶质母细胞瘤(GBM)也是如此,而且治疗结果的差异也与性别相关。但在分子水平上区分男性与女性GBM患者的研究或从生物学进行特定靶点定位的分析很少。美国圣路易斯华盛顿大学医学院遗传学系的Wei Yang等就此进行研究,结果发表在2019年1月的《Science Translational Medicine》在线。


研究方法



低级别胶质瘤的男女发病率相仿,但GBM发病率男女比是1.6:1。研究者对63例GBM患者使用基于定量图像反应检测,发现两种性别肿瘤生长速度相同,经过常规治疗,女性对治疗的反应比男性好。生存分析发现,女性患者的生存期比男性长。进一步研究371例GBM患者,在术前男性和女性的净渗透率以及净增值率之间无明显差异;生存分析显示,女性GBM患者在影像学上呈低密度者比高密度者的生存期更长,但是男性无差异。这些数据提示男性与女性患者GBM的生物学差异。


研究者通过肿瘤基因组计划(TCGA)获取转录组数据,然后利用Joint and Individual Variation Explained(JIVE)方法进行分析。每个基因分为三组,共同结构组、个体结构组和残余结构组。基因热图提示,可见两性个体结构之间存在明显差异。进而通过分级群聚法对性别特异性基因进行分组,分5组集群,分别为fc1-5和mc1-5。女性中,IDH突变型主要分布在fc3上;而男性中,分布在三个集群中,IDH野生型中mc5占主导地位。IDH突变型是预后良好的指征。这五个集群对应患者的生存期分析,发现两性内部在各个集群对应的生存期亦存在差异,女性患者fc3的无病生存期长同时伴随较长的疾病进展时间,1758天。男性中,IDH突变型患者在mc2、mc3和mc5大致均分;但是与比较长的无病生存期相关的仅mc3、mc5。移除IDH突变型后,其结果不变。这些结果表明,fc3、mc3和mc5增加存活效应可能与IDH突变状态无关。


研究结果



进一步分组,发现fc3中IDH是否突变对生存期影响不大,但是在mc5中,IDH突变却和较长的生存期存在明显关系。上述发现表明,IDH突变型与性别决定生存率方面相互作用。比较fc3和mc5的生存期和转录组表达之间的关系,发现fc3的中位生存期更长。从通道蛋白分析结果为,mc5和fc3有13个转录信号相同。在女性中,fc3和其它基因集群最大差异在于整合素信号通路的9个基因,而男性中,为mc5的细胞周期调节通路17个基因。这些基因在两性总体分布上是一致的,fc3的5个基因在两性生存期影响分析没有区别,但是mc5的17个基因对于男性的生存期影响明显较大。


检测mc5的17个基因以及fc3的9个基因的药物剂量反应,包括替莫唑胺(TMZ)、依托泊苷(etoposide)、环己亚硝脲和长春新碱对五组男性以及四组女性原发性GBM细胞株的作用,检验指标为抑制中浓度(IC50);总的来说,两性之间IC50相差不大。但是mc5低表达量和低IC50值呈一致相关性;相反,在女性GBM细胞株中,mc5的17个基因低表达量预示高IC50值。Fc3和IC50值在女性中一致,对男性无意义。为分析性别特异性与治疗反应之间的关系,研究者建立胶质瘤裸鼠模型,用TMZ(21mg/kg/d×5次)、依托泊苷(20mg/kg/d×3次)或载体(DMSO)治疗荷瘤小鼠,发现雄性与雌性动物GBM细胞都会形成肿瘤。与雌性小鼠相比,雄性小鼠肿瘤的增殖明显大(P=0.0092)。依托泊苷而非TMZ显著降低肿瘤细胞增殖(P=0.0082)。


研究结论



综上所述,该研究结果表明,癌症的性别效应不能简单地由基因表达来定义,而是应在基因效应中包含潜在的性别差异,通过性别特异性分析获得更高的GBM分子分型精度,并通过对分子机制中的性别差异进行针对性治疗,从而可改善所有GBM患者的预后。


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