美国俄亥俄州克利夫兰诊所Rose Ella Burkhardt脑肿瘤中心的Manmeet S. Ahluwalia等开展使用肽疫苗结合物SurVaxM联合TMZ治疗新诊断GBM患者的IIa期临床试验。发现SurVaxM+TMZ方案患者的中位无进展生存期和中位总生存期显著延长。结果发表在2022年12月的《Journal of Clinical Oncology》在线。

——摘自文章章节

胶质母细胞瘤（GBM）是死亡率极高的颅内恶性肿瘤。在标准放化疗的Ⅲ期临床试验中，新诊断GBM患者的中位生存期仅为14.6-16.0个月。当前治疗方案仍为手术切除后同步放疗加替莫唑胺（TMZ）化疗，随后使用TMZ辅助化疗6个周期。前期研究发现生存素（Survivin）在恶性胶质瘤细胞中高表达，而在正常神经胶质细胞中无表达。其高表达与GBM患者预后不良有关。同时，恶性肿瘤，包括GBM患者对生存素有细胞免疫和体液免疫反应，提示生存素在某种程度上具有免疫原性。美国俄亥俄州克利夫兰诊所Rose Ella Burkhardt脑肿瘤中心的Manmeet S. Ahluwalia等开展使用肽疫苗结合物SurVaxM联合TMZ治疗新诊断GBM患者的IIa期临床试验。发现SurVaxM+TMZ方案患者的中位无进展生存期（mPFS）和中位总生存期（mOS）显著延长。结果发表在2022年12月的《Journal of Clinical Oncology》在线。

该临床试验为对多中心、开放标签、单臂、IIa期的成年GBM患者的临床研究；纳入2015年5月28日至2017年11月28日期间的38例男性（60%）和25例女性（40%），共64例GBM患者。其中，63例患者符合临床疗效评估标准，1例仅接受单次剂量的SurVaxM患者排除在疗效分析之外，但纳入安全性分析。入组的患者在手术和同步放化疗完成后，开始皮下注射SurVaxM，之后立即在注射部位附近1-3cm处皮下注射沙格司亭；1次/2周，共4次；后期维持治疗阶段1次/12周。辅助化疗方案为口服TMZ，1次/天；28天为一个周期，在每个周期的前1-5天服药；化疗持续6个疗程。随后记录患者无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；结合MRI扫描，利用RANO标准评估肿瘤进展情况。同时研究者还对肿瘤的分子分型，生存素表达情况及患者细胞、体液免疫反应性进行分析。

纳入研究的患者中位KPS评分为90分，MGMT甲基化与非甲基化分别为33例（52%）与29例（46%）；IDH1-R32h突变型与野生型分别为8例（13%）与53例（84%）；所有患者的肿瘤组织均表达生存素，免疫组化提示阳性细胞所占比例1%-40%，中位值12%。

研究的主要终点指标设定为在诊断或活检后6个月无肿瘤进展或因任何原因死亡的患者百分比（PFS6）。结果显示，PFS为6月占95.2%（95%Cl，86.0-98.4）；从诊断时开始计算mPFS为14.4个月（95%Cl，12.6-16.1），mOS为28.4个月（95%Cl，24.7-31.7）。从第一次SurVaxM治疗开始，患者12个月OS为87.2%，12个月PFS为47.6%。36个月时，22.6%的患者仍无进展，36个月的OS为41.4%；mPFS为11.4个月，mOS为25.9个月。此外，研究发现PFS和OS密切相关（r=0.79；95%CI，0.66- 0.87），提示PFS可作为后续临床研究的替代终点。在分组分析中，MGMT甲基化的患者mPFS为17.9个月（n=33），MGMT未甲基化的患者为7个月（n=29）。IDH1-R32H突变的患者（n=8），mPFS为15.5个月，mOS为41.4个月；65岁以下患者的mPFS为14.8个月，OS为36个月，而65岁以上的患者的mPFS为6.7个月，mOS为15.8个月。结果提示，MGMT甲基化和IDH1-R32H突变型的患者预后较好。

评估安全性和耐受性结果提示，所有接受治疗的患者均未出现严重的不良反应，最常见的不良反应为注射部位1级反应——仅2名患者在注射部位出现局部肉芽肿性脂膜炎，均通过局部保守治疗治愈，提示该用药方案的安全性和耐受性良好。

在第17周前后，从患者血液中收集外周血单个核细胞（PBMCs）进行体外免疫学效应评价，发现与对照组相比，SurVaxM生存素肽SVN-1、SVN-2及SVN-1/2组诱导产生的CD3+/CD8+/CD69+和CD3+/CD8+/HLA-DR+ T细胞显著增加，表明SurVaxM可促进抗肿瘤T细胞的活化。同时利用ELISA对患者血清进行检测，发现与基线相比，其它各个给药时间点的anti-SurVaxM滴度显著上升，80%患者的anti-SurVaxM滴度达1:10000，31%患者anti-SurVaxM滴度达1:100000。该结果表明SurVaxM也激活患者抗肿瘤体液免疫应答反应。

综上所述，该研究结果提示SurVaxM疫苗联合TMZ的治疗方案可有效地延长GBM患者的PFS和OS，激活细胞免疫和体液免疫应答，可能成为潜在的GBM治疗新方法。