美国加利福尼亚州大学戴维斯医学院放射肿瘤系的Nian Jiang等阐述FAO与GBM放疗抗性以及免疫逃逸的相关性，并揭示FAO调控抗巨噬细胞吞噬细胞膜蛋白介导免疫逃逸的分子机制。文章发表在2022年3月的《Nature Communications》在线。

——摘自文章章节

胶质母细胞瘤（GBM）是常见的、难治的中枢神经系统恶性肿瘤，中位生存期14.6个月，5年生存率6.8%。放疗是手术后的辅助治疗手段，但GBM对放疗抵抗性强，治疗效果差。据研究放疗可以增强肿瘤免疫原性，放疗诱导的各种因子具有免疫调节作用，放疗联合免疫综合治疗可能成为新型治疗方法。但是，放疗后的肿瘤细胞对免疫治疗产生耐受，使肿瘤细胞逃过免疫细胞的杀伤，导致治疗失败。

线粒体代谢的脂肪酸氧化（FAO）有助于维持线粒体内稳定，可能与鼻咽癌和乳腺癌的放疗抗性相关。FAO能够在线粒体中通过分解代谢提供细胞能量ATP，以帮助肿瘤细胞逃过放疗的杀伤，然而，目前仍不清楚线粒体脂肪酸代谢是否参与肿瘤的免疫豁免。美国加利福尼亚州大学戴维斯医学院放射肿瘤系的Nian Jiang等阐述FAO与GBM放疗抗性以及免疫逃逸的相关性，并揭示FAO调控抗巨噬细胞吞噬细胞膜蛋白（CD47）介导免疫逃逸的分子机制。文章发表在2022年3月的《Nature Communications》在线。

通过对比检测放疗抗性（RR）与亲本（WT）GBM的底物和代谢产物，发现RR GBM减少对葡萄糖的吸收，乳酸的产量也减少，而提高对脂肪酸的摄入，也增加乙酰辅酶A的产量。采用FAO抑制剂依托莫舍（ET）处理RR GBM细胞后，其OCR和ATP的产生均受到显著的抑制。这证明放疗抗性GBM细胞内存在由糖酵解向FAO的能量转换。

通过体外细胞、体内裸鼠和免疫健全小鼠实验发现，线粒体FAO代谢酶CPT1A、CPT2、ACAD9与CD47在放疗抗性GBM细胞或放疗后复发GBM肿瘤中共同高表达，说明细胞内部的调节机制使两者产生关联。随后，研究人员使用FAO抑制剂或CRISPR敲除CPT1A、CPT2和ACAD9基因，发现FAO抑制导致 CD47表达下降，同时巨噬细胞吞噬肿瘤细胞水平上升；反之，通过左旋肉碱、低剂量棕榈酸以及放射激活细胞的FAO，巨噬细胞吞噬水平下降。结果证明，脂代谢重编程不但增强GBM肿瘤细胞放疗抗性，同时也通过CD47增强抗巨噬细胞的免疫逃逸，导致肿瘤恶性表型。

为研究在放疗抗性GBM细胞内FAO调控CD47的机制，研究人员分析FAO的代谢产物，发现代谢物柠檬酸能透过线粒体膜，在细胞质中转化成为乙酰辅酶A，从而参与多种分子的乙酰化过程，包括CD47的转录因子RelA。通过免疫印迹、荧光素酶报告基因、qPCR等实验，证实柠檬酸能够增强RelA 310位点的乙酰化，促进NF-κB的活性，从而增加CD47的转录水平。通过药物SB204990抑制柠檬酸向乙酰辅酶A转换或者抑制RelA K310乙酰化后，上述促进作用受阻，说明FAO通过柠檬酸-乙酰辅酶A-RelA调控CD47表达，并促进产生免疫逃逸的微环境。最后，在放疗后复发GBM小鼠模型中，联用FAO抑制剂和抗CD47抗体可提高肿瘤控制效果。

最后作者认为，由糖酵解转向脂肪酸氧化增强的代谢，促进CD47介导的免疫逃逸，从而导致GBM的侵袭性生长。在GBM免疫治疗中，阻断FAO-CD47通路可消除放疗抵抗性强的肿瘤细胞，改善对GBM的控制效果。该项研究首次揭示肿瘤FAO代谢与免疫逃逸的相关性，阐明FAO通过代谢产物调控CD47表达的分子机制，提出代谢联合放射免疫治疗GBM的新理念。