REVIEW 

依据2021年WHO分类，局限性星形细胞胶质瘤、胶质神经元和神经元肿瘤构成了中枢神经系统（CNS）少见肿瘤的异质性组。这些肿瘤发生在儿童、青少年和年轻人，但其中一些在老年人中也偶尔出现。大多数肿瘤病程缓慢，侵袭性形式少见。这部分肿瘤大多数是自然产生。但1型神经纤维瘤病（NF1）和结节性硬化症（TS）与小儿低级别胶质瘤风险增加相关。

临床特征

癫痫发作是低级别神经元或胶质神经元肿瘤的主要症状，发生在80-100%的患者中。其可能是发病时的独特症状，但也可能出现在少数恶性肿瘤的生命末期。许多肿瘤导致医学难治性癫痫，被称为“肿瘤相关癫痫”。其他可能表现为局灶性神经功能受损、与肿瘤占位效应或脑脊液循环受阻相关的颅内压升高症状或影像学检查偶然发现。此外儿童低级别的一个特殊方面是播散习性，播散多见于更年轻患者和间脑肿瘤。

病理学和分子标记

本指南基于2021年WHO中枢神经系统肿瘤分类。对一些肿瘤，分化主要为神经胶质细胞，如毛细胞星形细胞瘤和多形性黄色星形细胞瘤，而其他一些肿瘤，分化主要为神经元，如中枢神经细胞瘤、神经节细胞瘤，还有其他混合性肿瘤，如神经节胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、弥漫性软脑膜神经节胶质瘤。

毛细胞星形细胞瘤（PA）通常表现出紧凑且纹理松散的区域（所谓的“双相模式”），具有不同比例毛发样（所谓的“毛细胞”）过程的双极细胞，以及在H&E染色中以纤维或嗜酸性颗粒体的形式出现的致密嗜酸性结构。常发现MAPK通路（最常见的是KUAA1549-BRAF融合）改变，通常保留ATRX表达。

多形性黄色星形细胞瘤（PXA）是一种形态广泛的肿瘤，从具有明显多形性的肿瘤（具有多个细胞核的奇异细胞）到更多的单形性和梭形细胞为主的肿瘤。细胞间网状纤维沉积可能很明显，许多肿瘤含有大量嗜酸性颗粒体。BRAF V600E突变可见于70%的肿瘤，CDKN2A纯合子缺失的突变率大于90%。

室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）通常是一种中度细胞肿瘤，以多角形或双生细胞为主，细胞质呈玻璃状。增殖通常较低。SEGA中通常呈阳性的标志物是磷酸化的S6蛋白（pS6），与mTOR途径激活一致。由于TSC1或TSC2基因的种系突变，SEGA与结节性硬化症密切相关。

脊索样胶质瘤是一种局限性良好的神经胶质肿瘤，发生于前三脑室，通常由粘液基质包围的上皮样细胞索或簇组成，有时还有致密的淋巴细胞浸润。这些肿瘤通常表达TTF1。在遗传上，它们在PRKCA基因表现出复发性p.D463H错义突变。

星形母细胞瘤MN1改变是一种局限性神经胶质肿瘤，MN1基因发生结构重排，最常见的形式是与BEND2融合。组织学上，肿瘤通常表现出可变的假乳头状生长和星形胶质细胞血管周围假玫瑰花结，以及明显的细胞周围或血管周围透明化。

神经节胶质瘤是由不同比例的肿瘤神经节和神经胶质细胞组成的肿瘤。肿瘤细胞呈典型的混合性，嗜酸性颗粒体和血管周围淋巴细胞浸润是其常见特征。肿瘤神经节细胞通常表达突触素，肿瘤神经胶质细胞通常表达GFAP。分支细胞在肿瘤内或邻近皮质中表达CD34是一个反复的发现。BRAF V600E突变是神经节胶质瘤中最常见的突变，发生在约20-60%的肿瘤。

神经节细胞瘤是由纯肿瘤性成熟神经节细胞组成的神经上皮肿瘤，可能具有涉及RAS/MAPK信号通路的分子改变。

胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（DNT）表现为多结节性皮质内生长和轴突束周围的小少突胶质细胞样细胞柱（所谓的“神经胶质细胞元件”）。在这些结构之间，一种粘液样的嗜酸性基质可能与正常出现的神经元（所谓的“漂浮神经元”）相结合。增殖通常非常低，经常在密码子p.N546或p.K656.33处携带FGFR1激酶结构域串联重复或热点错义突变。

促结缔组织增生性婴儿神经节胶质瘤/促结缔组织增生性婴儿星形细胞瘤（DIG/DIA）是良性肿瘤，可能表现为星形细胞肿瘤，也可能更常见为星形细胞和神经元混合肿瘤，伴有明显的促结缔组织增生。MAPK途径激活的遗传改变（通常是BRAF变异或重排而不是经典p.V600E突变）通常作为孤立的致癌事件存在。

中枢神经细胞瘤是一种典型的单形肿瘤，由相对均匀的圆形细胞（所谓的“神经细胞”）组成，偶尔会形成无细胞的神经毡区域（所谓的“神经毡样岛”）。肿瘤细胞通常表达神经元标记物（NeuN，突触素），但染色强度可能不同。增殖通常较低，可能是中枢神经细胞瘤的预后因素，但尚未确定确切的预后临界值。

发育不良的小脑神经节细胞瘤（Lhermitte-Duclos病）在组织学上表现为小脑叶增厚，由一群密集的发育不良神经节细胞组成。增殖通常非常低，并且已经讨论这些病变是否本质上是错构瘤而不是肿瘤。最常表现为PTEN.38的种系突变。

神经影像学

PA通常以囊性病变为特征，壁结节增强，最常见于儿童小脑，但成人在幕上同样常见。涉及视神经通路的肿瘤通常与1型神经纤维瘤病（NF1）有关，可呈梭形增强占位。涉及脑干的PA通常是外生的，并延伸到第四脑室。

PXA通常显示一些高级别弥漫性胶质瘤的特征，如大的囊性成分，强的增强和病灶周围水肿。

SEGA在结节性硬化症（TSC）的背景外少见：病理影像特征与Monro孔附近的位置有关。

脊索样胶质瘤几乎完全位于第三脑室的前部。在MRI上，肿瘤通常界限分明，呈实性，囊性成分可变，增强均匀。

星形母细胞瘤MN1改变是一种界限清晰的实性/囊性肿块，对比度增强不均匀。

神经节胶质瘤和神经节细胞瘤是最常见的低级别癫痫相关肿瘤（LEAT），MRI表现各不相同。DIG/DIA是一种较大的囊性病变，具有表面固体部分和水肿。DNT是第二常见的LEAT。这些肿瘤以皮质为基础（图2E），影像表现多变，但通常表现出延伸至皮质的楔形形态。

PGNT在MRI形态上与神经节胶质瘤相似，但倾向于更深的结构，而神经节胶质瘤更倾向基于皮质。

RGNT通常涉及第四脑室、中脑、小脑蚓部和中脑导水管，但也可能在小脑半球、松果体区域、侧脑室和第三脑室以及下丘脑发现。MGT是一种无增强的局限性肿瘤。

MVNT的特征是皮质多发结节，无对比增强或水肿。

中枢神经细胞瘤通常表现为占位效应和脑室梗阻。

发育不良的小脑神经节细胞瘤（Lhermitte-Duclos病）通常具有特征性MRI表现，对应于小脑叶下面的保存结构。

手术

手术是大多数中枢神经系统少见肿瘤标准治疗的第一步也是至关重要的一步。大多数观察性研究表明，较高的切除程度与肿瘤控制和生存期延长之间存在关联。在许多情况下可以实现全切除，尽管与关键部位相关的术后功能受损风险可能是一个问题，尤其是中枢神经细胞瘤、小脑发育不良神经节细胞瘤和DIA/DIG。对于界限明确的中枢神经系统WHO 1级肿瘤的全部切除可以获得长期的肿瘤控制甚至治愈。即使次全切除，甚至存在脑脊液扩散的情况下，也可以观察到长期控制。且手术有利于癫痫控制，超过80%的患者获得良好的癫痫控制，25%的成人和儿童难治性癫痫停止抗癫痫药物治疗。复发后如果为局部复发或进展，可考虑再次手术切除。

放疗

关于放疗作用的大多数证据来自回顾性研究和小病例系列。对于WHO 1级的肿瘤，很少患者给予放疗。有研究表明，对于局部控制，次全切加放疗明显优于单独次全切，但对于总生存率没有影响。而全切术后的放疗既没有改善局部控制，对OS也无改善。对已发表的中枢神经细胞瘤研究回顾得出结论，全切术后辅助放疗未能改善OS和PFS。但与单独次全切相比，次全切加放疗（54-59Gy，30F）可显著改善PFS和OS。对WHO3级的神经节胶质瘤回顾研究结果显示次全切加化疗相比单独次全切可获得更好的局部控制，但OS无差异。

化疗

虽然手术和放疗是主要的治疗手段，但也可能化疗作为最后选择的情况，这与先前手术和放疗失败相关。部分患者表现出一定的疗效，但多数为病例报告或病例系列。近年来出现靶向治疗，部分结果令人鼓舞，但在未来的临床试验中，尚有许多重要方面有待进一步研究。

结论

对于大多数局限性星形胶质细胞瘤、胶质神经元和神经元肿瘤，手术切除仍是最重要的治疗选择，而放疗通常可用于侵袭性或复发性肿瘤。而靶向治疗可能是未来新的治疗选择。

【冀培刚】

2.EGFR，胶质母细胞瘤精确肿瘤学的靶点

将EGFR作为GBM特异性EGFR治疗靶点是解决精确肿瘤学的主要挑战，如何更有效利用EGFR治疗GBM，如何解决过去和现在以EGFR为靶点的治疗设计和临床试验面临的困难是本文将探讨的关键。

EGFR最初被翻译为1210氨基酸的未成熟多肽，在N端被裂解形成成熟的1186氨基酸跨膜受体。EGFR可被多种配体激活，这些配体可诱导与其他ERB-B家族酪氨酸激酶同源或异源二聚化，包括ErbB2(HER2)、ErbB3和ErbB4. 高亲和和低亲和配体的结合产生不同的野生型(EGFR)二聚化结构，并通过酪氨酸残基胞质结构域的自磷酸化，优先激活不同的下游效应通路，包括MAPK、PI3K和STAT3。EGF是一种高亲和力配体，可诱导稳定的受体二聚体，而低亲和力配体EREG和epigen可诱导不稳定的二聚体。尽管弱配体结构不稳定，但与EGF.相比，弱配体在酪氨酸位点Y845、Y1086和Y1173上诱导的受体自磷酸化更为持久。此外，三种下游信号通路的激活差异是依赖于配体的。在GBM中广泛的EGFR异质性有助于通过克隆间的交叉重组促进肿瘤进展。

自2000年代中期以来，已经有多个临床试验聚焦于EGFR，不幸的是，这些临床试验尚未在患者预后方面产生显著的改善。其中瘤间、瘤内异质性，血脑屏障等影响是EGFR TKI治疗失败的主要影响因素。争对EGFR耐药机制的丰富临床前知识，如ecDNA的动态调节和适应性旁路信号，表明神经肿瘤已准备好应对药物的挑战，特别是用于新诊断疾病环境的新型药物组合的开发。这些进展刺激了学术界和产业界的新药发现和开发项目，以寻求新的精准肿瘤学方法，治疗GBM中的Lazarus样靶点EGFR。

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS

TERT promoter C228T mutation in neural progenitors confers growth advantage following telomere shortening in vivo

Shunichiro Miki, Tomoyuki Koga, Andrew M Mckinney, Alison D Parisian, Takahiro Tadokoro ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 12, December 2022, Pages 2063–2075, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac080

A promising preclinical model for TERT promoter mutation in glioblastoma

Jason T Huse

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 12, December 2022, Pages 2076–2077, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac167

Diagnostic potential of extracellular vesicles in meningioma patients

Franz L Ricklefs, Cecile L Maire, Kathrin Wollmann, Lasse Dührsen, Krystian D Fita ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 12, December 2022, Pages 2078–2090, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac127

EV packing allows meningioma tracking in blood

Susan C Short

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 12, December 2022, Pages 2091–2092, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac230

Decitabine increases neoantigen and cancer testis antigen expression to enhance T-cell–mediated toxicity against glioblastoma 

Ruichong Ma, Margarida Rei, Isaac Woodhouse, Katherine Ferris, Sophie Kirschner ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 12, December 2022, Pages 2093–2106, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac107

FRK inhibits glioblastoma progression via phosphorylating YAP and inducing its ubiquitylation and degradation by Siah1 

Yan Wang, Kai Wang, Jiale Fu, Yu Zhang, Yufei Mao ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 12, December 2022, Pages 2107–2120, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac156

HIP1R and vimentin immunohistochemistry predict 1p/19q status in IDH-mutant glioma

Marius Felix, Dennis Friedel, Ashok Kumar Jayavelu, Katharina Filipski, Annekathrin Reinhardt ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 12, December 2022, Pages 2121–2132, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac111

Comparative single-cell RNA-sequencing profiling of BMP4-treated primary glioma cultures reveals therapeutic markers 

Iris S C Verploegh, Andrea Conidi, Rutger W W Brouwer, Hayri E Balcioglu, Panagiotis Karras ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 12, December 2022, Pages 2133–2145, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac143

A comprehensive profiling of the immune microenvironment of breast cancer brain metastases 

Gaia Griguolo, Anna Tosi, Maria Vittoria Dieci, Susan Fineberg, Valentina Rossi ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 12, December 2022, Pages 2146–2158, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac136

CLINICAL INVESTIGATIONS

1.胶质瘤患者在无进展生存期健康相关生活质量（HRQoL）恶化的相关因素

成人胶质瘤患者随着疾病负担的增加面临生存期有限的结果。胶质瘤的不可治愈性逐渐使人们认识到维持或改善健康相关生活质量（HRQoL）是患者的主要治疗目标之一。多数随机对照研究结果表明新的治疗方法并不能提高总生存期，但可以延长无进展生存期。而对患者而言，在无进展生存期内保持其功能和幸福水平至关重要，可以在有限的时间内保持高质量生活。尽管多数胶质瘤患者在诊断时HRQoL已经受损，但治疗和疾病进展都可能导致HRQoL进一步恶化。来自新西兰莱顿大学医院神经科的Marijke Coomans等研究确定胶质瘤患者的HRQoL是否可以在无进展生存期内维持，并调查与无进展生存期内HRQoL恶化的相关因素。

这项研究是CODAGLIO（胶质瘤的临床试验数据集）项目的一部分，该项目创建了一个数据库，包括先前发表的II期和III期随机对照试验中胶质瘤患者的HRQoL数据及人口统计学和临床变量。5539名患者在基线时符合当前研究，由于后期随访的依从性，最终纳入分析3076例患者。64%为胶质母细胞瘤，平均年龄54岁，89%患者WHO PS相对较好（0或1）。所有纳入患者从随机化到进展的中位时间为7.6月，新诊断患者为8.9月，从随机化到死亡的中位时间分别为17.2月和17.9月。在评估的HRQoL量表中，9%-29%的患者在疾病进展前恶化。当考虑所有量表时，47%患者灶≥1个量表上恶化。中位无进展生存期为3.8-5.4月，中位恶化时间为8.2-11.9月。对大多数量表，在无进展生存期内，只有较差的PS与临床相关的HRQoL恶化独立相关。且治疗与HRQoL的恶化无关。

本研究表明，只有53%的患者在无进展生存期内可维持HRQoL，治疗与HRQoL的恶化无关。因此，在整个疾病过程中对患者的功能和健康进行常规监测非常重要，以便在出现问题时可以早期干预。

【冀培刚】

2.症状增加意味着疾病进展吗？

汇集多项研究的数据可以提高统计效力，从而可以在一项研究中分析特殊方面具有的趋势或边缘证据。患者相关的结果（PROMS）和健康相关生活质量（HRQoL）数据就是这样的主题，虽经常被认为是“软数据”，因为它们衡量的是受影响患者的感知，而不是技术仪器产生的可重复测量。然而，HRQoL数据是由神经肿瘤治疗的“最终消费者”评定的。

在本期中，Coomans等提出了胶质瘤患者HRQoL的汇总纵向数据，重点是无进展生存期的HRQoL。为此，在CODAGLIO项目（例如，结合神经胶质瘤的临床试验数据集）中，使用EORTC QlQ-C30 3.0版本和EORTC脑肿瘤特异性QlQ-BN20评估了HRQoL的患者数据。这些患者参加了15项先前发表的WHO 2至4级恶性胶质瘤的II期或III期研究，主要是EORTC主导的国际试验。随访时间为8-40个月。共纳入5539名患者，其中3381例男性和2155例女性，大多数（n=4665）为新诊断的胶质瘤。对这些数据进行了详细的统计处理，创建了一个彩色热图，将所有得分相似的患者分组，说明胶质瘤患者症状的极端多样性，但未能揭示新的预后相关模式。最小显著症状恶化（MIDs）的临界值是给定量表10分的下降，而不是随后测量的改善。有趣的是，Linda Dirven最近证明，较小的变化甚至四分可能具有临床意义。但是，尚未为QLQ-BN20定义此类新评估的MID；因此，使用了MID降低>10点的传统“旧”标准。在未来的试验中，我们可以假设QLQ-30的这些新标准可能会更准确地估计无恶化生存期（DSF）和恶化时间（TTD）。这些考虑提醒我们正在使用的测量和报告结果的工具的性质。它们用于症状评估，测量和比较肿瘤负荷随时间的变化。它们都是在临床试验中创建、定制和调查的，用于确定生活质量量表的MID，并在专门的专家小组之间通过多步骤共识过程进行评估、重新评估和最终制定。这不仅适用于生活质量参数，也适用于通过客观成像方法评估治疗干预措施：神经肿瘤学（RANO）胶质瘤反应评估标准的制定是由专家小组制定的，寻求临床上有意义的共识评估步骤，临床实践中的可行性和可重复性。我们都很清楚这一标准的复杂性和脆弱性，胶质瘤由肿瘤细胞和正常细胞的混合物组成，最终散布着治疗引起的变化，其复杂的三维侵袭模式等。这项研究显示出非常有趣的结果，尽管结果令人悲伤。鉴于数据库的规模和统计阐述的技巧，本文确实是独一无二的。毫无疑问，这项工作将为未来报告胶质瘤患者的症状负担提供参考。可以等待来自该“胶质瘤症状图谱”的更多分析，并将指导进一步分析未来胶质瘤治疗的耐受性，例如个性化治疗或其他新兴治疗选择。

【冀培刚】

3.胶质母细胞瘤患者直接口服抗凝剂与低分子肝素治疗颅内出血的风险：一项回顾性队列研究

胶质母细胞瘤（GBM）与静脉血栓栓塞症（VTE）的高发病率相关，但很少有数据指导GBM患者的抗凝治疗，因为GBM患者VTE的风险必须与颅内出血（ICH）的风险相平衡。作者对2014年至2021诊断为VTE的GBM患者进行了单机构回顾性队列研究，这些患者接受了低分子肝素（LMWH）或直接口服抗凝剂（DOAC）治疗，以比较LMWH组和DOAC组之间ICH的发生率。主要结局是抗凝前30天内临床相关的ICH，定义为任何致命、有症状、需要手术干预和/或导致停止抗凝的ICH。次要结果包括6个月内临床相关的ICH、30天和6个月的致命ICH以及30天和六个月内的任何出血。队列中确定了121名患者进行30天的结果分析（DOAC，n=33；LMWH，n=88）。对于6个月的结果分析，队列仅包括维持初始抗凝剂的患者（DOAC，n=32；LMWH，n=75）。DOAC组30天时临床相关ICH的发生率为0%，LMWH组为9%（P=0.11）。DOAC组6个月时临床相关的ICH的累积发生率为0%，LMWH为24%（P=0.001），LMWH中有4例致命ICH。研究显示，与LMWH相比，DOAC与GBM相关VTE患者临床相关ICH的发生率较低有关。

【翟玉龙】

4.成人髓母细胞瘤联合治疗的远期结局和迟发毒性——单中心研究报告

髓母细胞瘤（MB）是一种少见的成人中枢神经系统恶性肿瘤。目前，其评估管理的前瞻性研究有限，治疗策略主要源于儿童研究的临床指南。由于成人和儿童MB的自然病史和分子特征有明显区别，目前尚无确定的成人MB治疗指南，并缺乏迟发毒性预测依据。

本研究对1997-2019年在马萨诸塞州总医院收治的成人MB患者（年龄≥18岁）进行回顾性分析。所有患者均经过该中心组织病理学诊断证实，术后接受RT并进行至少6个月随访，最终纳入59名患者。所有患者被分为标准危险组（MRI或CSF上无转移且残留肿瘤＜1.5cm²）、高风险组（Chang分期≥M1或术后影像学残留肿瘤＞1.5cm²）；在可用的情况下，通过免疫组化、DNA甲基化阵列、二代测序或靶向RT-PCR mRNA表达结合进行分子亚型分析；毒性由CTCAE5.0版定义。

研究中，良好的总存活率表明对大多数成人MB患者经联合治疗后将获得长期生存，但仍有复发以及迟发多种后遗症的风险。目前，仍需要深入研究确定预后因素，以更好地制定成人MB的个性化治疗方案。

【万大海】

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

1.年龄≤36月龄DIPG患儿的特征：一项来自国际DIPG登记系统的报告

Characteristics of children ≤36 months of age with DIPG: A report from the international DIPG registry

Allison L Bartlett, Adam Lane, Brooklyn Chaney, Nancy Yanez Escorza, Katie Black ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 12, December 2022, Pages 2190–2199, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac123

Limited surgery and conformal photon radiation therapy for pediatric craniopharyngioma: long-term results from the RT1 protocol

Drucilla Y Edmonston, Shengjie Wu, Yimei Li, Raja B Khan, Frederick A Boop ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 12, December 2022, Pages 2200–2209, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac124

Endocrine outcomes after limited surgery and conformal photon radiation therapy for pediatric craniopharyngioma: Long-term results from the RT1 protocol

Thomas E Merchant, Drucilla Y Edmonston, Shengjie Wu, Yimei Li, Frederick A Boop ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 12, December 2022, Pages 2210–2220, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac115