文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 229–244, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab175

恶性神经胶质瘤因其异质性对常规治疗的反应有限，需要更有效的疗法来靶向不受异质性影响且对胶质瘤存活至关重要的肿瘤特异性途径。神经胶质瘤使用不同于正常细胞的途径进行适应性代谢重编程，以满足其能量需求。其中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的生物合成是各种细胞过程的关键辅助因子，对细胞增殖和存活至关重要。

与正常细胞不同，恶性细胞在其大部分NAD合成中优先依赖补救途径，可以作为治疗的靶点。通过补救途径的NAD生物合成受到速率的严格控制——限制酶，即烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）。NAMPT在包括神经胶质瘤在内的各种肿瘤中高度表达，并且正在探索作为癌症治疗的有希望的治疗靶点。KPT-9274是一种有效的NAMPT抑制剂，目前正处于实体瘤和淋巴瘤患者的早期临床试验中（NCT02702492）。

作者团队首先评估了8种贴壁神经胶质瘤系和9个患者来源的GSC，与NHA相比，发现NAMPT在GBM和GSCs中高表达，同时证明了KPT9274仅对NAMPT酶表现出特异性抑制，且对神经胶质瘤细胞而非正常神经胶质细胞的靶向特异性。作者团队证明NAMPT抑制改变了胶质瘤的生物学特征；随后通过一系列实验证明了NAMPT抑制诱导线粒体功能障碍和随后的ROS生成、DNA损伤和氧化应激引起的细胞凋亡。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 541–553, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab212

微管（Microtube，MT）是胶质瘤细胞的胞质延伸，是通过网络形成促进肿瘤侵袭和治疗耐药的重要细胞通讯结构，确定驱动MT形成的分子途径对于开发新的靶向治疗至关重要。MT在化疗耐药的胶质瘤细胞中大量存在，尤其是胶质母细胞瘤，而在化疗敏感的IDH突变和1p/19q共同缺失的少突胶质细胞瘤中很少见。为了明确参与MT形成的潜在信号通路，挪威卑尔根大学生物医学系Hrvoje Miletic教授课题组采用生物信息学方法对星形胶质瘤和少突胶质细胞瘤进行生物信息学分析。TCGA分析结果显示，与少突胶质细胞瘤相比，TGF-β通路在星形胶质细胞瘤中被高度激活。在原位异种移植模型中，患者来源的GBM干细胞系被用来研究TGF-β刺激和抑制下的MT形成，发现TGF-β1刺激GBM细胞系后促进MT的形成和钙离子信号通讯；抑制TGF-β通路显著减少MT的形成及其在体外和体内的侵袭。研究人员发现，在TGF-β下游血栓反应蛋白1（thrombospondin 1，TSP1）是一种潜在的调节GBM细胞MT形成的介质。在体内外，敲低TSP1表达， MT的形成减少。总之，与化疗敏感的少突胶质细胞瘤相比，TGF-β信号在GBM中表达上调,TGF-β促进GBM细胞MT的形成并增提高侵袭能力，同时明确Smad1和TSP1是TGF-β诱导MT形成的下游介质。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 5, May 2022, Pages 711–723, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab263

全反式维甲酸在血液系统肿瘤的治疗效果显著，但是其在胶质瘤患者，尤其是IDH突变型胶质瘤患者中的治疗效果欠佳，可能是因为IDH1/2突变型的胶质瘤中，维甲酸相关基因的DNA被高甲基化修饰而不表达，因此，DNA去甲基化试剂可以通过表观修饰重编程IDH突变的细胞，抑制其增殖能力，为胶质瘤的治疗提供新的思路。5-氮杂胞苷（5-Aza）是经典的DNA去甲基化试剂，研究发现，5-Aza和替莫唑胺联合治疗可以显著延长胶质瘤患者的生存期，本文作者通过在/离体实验利用5-Aza和全反式维甲酸联用处理IDH突变的胶质瘤细胞，发现二者联合可以通过促进凋亡，而有效抑制胶质瘤细胞的离体增殖能力，但是，在体治疗过程中，发现5-Aza联合维甲酸可以有效抑制裸鼠皮下肿瘤生长，但是原位成瘤模型中，联合治疗的效果不如5-Aza单药治疗，其可能原因是由于药物的血脑屏障透过率存在差异。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 7, July 2022, Pages 1074–1087, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab302

本研究1.在大鼠中建立一种原位异种移植肿瘤切除模型，结合18F-FET PET/CT成像评估肿瘤生长情况，进而对原发性和复发性肿瘤进行普通和单细胞RNA测序；2.使用来自异种移植模型的组织标本、23名匹配的原发性/复发性肿瘤患者和包括190名胶质母细胞瘤患者的队列，研究并验证了差异表达的基因和途径；3.对多名患者来源的细胞培养物进行体外PTN（多效生长因子）功能研究。

研究发现，PTN表达在复发的异种移植物和胶质母细胞瘤患者中增加，并且是胶质母细胞瘤患者的独立预后因素；同时，外科肿瘤切除是PTN介导的GBM细胞自我更新的医源性驱动因素，可促进治疗抵抗和肿瘤复发；且反应性星形胶质细胞可以在手术切除后增强肿瘤侵袭性并抑制免疫反应。

作者认为GBM手术切除是一种医源性风险因素，其将诱导肿瘤细胞增殖、促进肿瘤信号通路激活、血管生成和小胶质细胞/巨噬细胞浸润；诱导复发肿瘤的自我更新；复发肿瘤表达更高水平的PTN，是由肿瘤细胞和肿瘤相关的小胶质细胞/巨噬细胞分泌；同时，PTN体外诱导增殖、球形生长和自我更新，且能够诱导GBM肿瘤细胞的GSC程序，最终表明PTN高表达与患者整体生存期差相关，是独立的预后因素。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 7, July 2022, Pages 1113–1125, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac033

免疫检查点阻断治疗（ICB）作为新兴免疫治疗方式之一，已适用于多种实体瘤治疗。而当前临床结果表明，仅8%的胶质瘤患者可从ICB中获益。因此亟需了解胶质瘤免疫治疗耐药的机制，并提供一种合适的方法来克服ICB治疗抵抗的临床困境。胶质瘤发生发展中，胶质瘤细胞会选择性富集免疫调节细胞形成免疫抑制微环境。免疫抑制微环境是导致胶质瘤免疫治疗抵抗的重要原因。在细胞程序性死亡（PCD）过程中，胶质瘤细胞可释放各类炎性介质和细胞内成分，进而改变肿瘤微环境。然而当前对于胶质瘤的PCD方式、免疫抑制微环境和免疫治疗抵抗之间的关系仍知之甚少。

本研究纳入4个独立的胶质瘤数据库队列（CGGA/ TCGA/ REMBRANDT/ GSE16011，1750名患者）进行研究分析，明确胶质瘤进展中的主要PCD方式、微环境细胞成分和生物表型之间的关系，并利用体内外实验和临床样本明确铁死亡在胶质瘤中的作用。通过分析胶质瘤数据库的PCD过程，研究者发现铁死亡是胶质瘤PCD的主要过程。在胶质母细胞瘤（GBM）患者中，铁死亡与患者的无进展生存期、总生存期和抗肿瘤免疫能力减弱密切相关。体外实验表明，通过抑制GBM的铁死亡可抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）招募及其向M2样表型极化，可逆转GBM的免疫抑制表型；小鼠体内实验表明抑制铁死亡可提高PD-1/L1的疗效。

综上，作者通过数据库、临床样本及体内外实验结果分析，明确铁死亡是胶质瘤恶性进展和不良预后的重要因素之一，其通过操控TAMs促进免疫抑制微环境形成，通过抑制铁死亡进程是增强胶质瘤患者免疫治疗疗效的潜在可行方法之一。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1230–1242, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac001

通过meta分析与生信分析进行文献回顾与数据挖掘，并应用免疫印迹、免疫组织化学和基因表达分析技术来量化胶质瘤标本和数据集中的DLG成员。通过体外及体内试验，过表达和敲除GBM中表达最高的DLG5，研究其对肿瘤干细胞和肿瘤生长的影响。采用qRT-PCR、免疫印迹和共沉淀法研究了DLG5信号转导机制。

最终得出：（1）比较22种全身肿瘤与正常组织中DLG5表达差异，胶质瘤中差异最明显，并在TCGA数据库得到验证；（2）DLG5在GBM中上调，且DLG5表达和肿瘤级别成正相关；（3）DLG5可增强GBM细胞活力和侵袭性、保持GSC的自我更新、促进肿瘤细胞增殖；（4）DLG5是维持支持GBM进展的Shh信号传导通路的关键因素，DLG5的缺失不仅减少了Shh通路的内源性激活，而且使GSCs对外源性Shh敏感性降低；（5）上述改变的机制研究发现，DLG5缺失会造成某些泛素连接酶失调，从而导致含有Gli1的复合物泛素化增加，促进Gli1降解增加，从而下调GBM细胞中Shh信号。

笔者首次报道了DLG5在GBM中的强大促癌作用，且由于DLG5包含许多高度特异性PDZ结构域，已经提出了高选择性靶向PDZ结构域的新治疗方法，以破坏DLG5功能和靶向GBM肿瘤干细胞，从而达到防止肿瘤扩散和复发的目的。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1494–1508, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac085

胶质母细胞瘤是一种难以治疗的脑恶性肿瘤。其细胞异质性及其在治疗前、治疗中和治疗后的肿瘤微环境的变化仍未解决。本研究中，作者使用单细胞RNA测序来分析新诊断和复发的胶质母细胞瘤以及附近的室管膜下区。发现4种胶质母细胞瘤神经谱系存在于新诊断和复发的胶质母细胞瘤细胞中，早期复发时癌间质谱系、免疫细胞和反应性星形胶质细胞富集。肿瘤谱系围绕循环少突胶质细胞和星形胶质细胞祖细胞进行分级组织，这些祖细胞在转录组学上与室管膜下瘤神经干细胞相似但不同。此外，来自胶质母细胞瘤患者室管膜下瘤的神经干细胞含有胶质母细胞细胞瘤染色体异常。最后，间充质肿瘤细胞和肿瘤微环境反应性星形胶质细胞具有相似的基因特征，这些特征在体内由放疗以髓样依赖的方式诱导。这些数据揭示了胶质母细胞瘤对治疗反应的动态、免疫依赖性，并将远处的神经干细胞确定为可能的起源细胞。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 11, November 2022, Pages 1911–1924, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac110

胶质母细胞瘤（GBM）是一种侵袭性肿瘤，经常表现为7号染色体的增加、10号染色体的丢失和酪氨酸激酶受体信号通路异常激活。此前，将位于7号染色体上的间充质酶同源框2（MEOX2）鉴定为GBM中的上调转录因子。过度表达的此转录因子可能参与驱动GBM。作者使用脑类器官模型研究MEOX2在生长起始中的作用。颅内小鼠植入模型用于评估MEOX2的致瘤潜力。作者确定Ser155是MEOX2同源盒结构域上游的一个确定的ERK依赖性磷酸化位点。S155A突变对MEOX2蛋白水平有重大影响，并改变其亚核定位。在人类恶性胶质瘤的脑类器官模型中，MEOX2过表达与p53和PTEN丢失协同作用，诱导细胞增殖。使用高通量基因组学，作者在患者来源的GBM肿瘤模型和新鲜冷冻的GBM瘤中鉴定了MEOX2的推定转录靶基因。并确定MEOX2是GBM中的致癌转录调节因子。MEOX2增加了GBM类脑器官模型中的增殖，并增强ERK信号，而ERK信号是GBM恶性进展中的核心信号通路。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 12, December 2022, Pages 2063–2075, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac080

本研究使用源自人类诱导多能干细胞（hiPSCs）的神经元前体细胞（npc）生成脑肿瘤模型，来验证其在胶质瘤发生中的功能。这些细胞通过CRISPR/ cas9工程，引入人类等位基因系统TERT突变型（TPM）或野生型（TPW）启动子，进而向星形细胞转化；并与GBM具有相似的其它基因突变，如PTEN和CDKN2A/B抑癌基因缺失；并呈现过表达EGFRvIII。通过将未编辑TERT启动子的PTEN和CDKN2A/2B缺失、EGFRvIII表达的NPC（亲本）、TPM、TPW的体内外实验进行对照，了解TERT启动子突变对肿瘤形成的影响。

TERT启动子突变不仅是GBM中最常见的异常，而且它的状态也在从发病到复发的整个肿瘤进展过程中保持稳定，这一研究促使人们必须明确TERT启动子状态诊断，进而重新考虑针对TERT启动子突变脑肿瘤的精确治疗。

研究结果表明，PRMT5和PP2A联合抑制比单独抑制PRMT5具有更大的抗肿瘤作用。PRMT5和PP2A的双重抑制可能是治疗GBM的一种潜在的新治疗策略。这是第一项测试PRMT5和PP2A同时抑制GBMNS效果的研究。PP2A抑制通过引起GBMNS中的坏死性细胞死亡增强PRMT5缺失的抗肿瘤效果。进一步研究评估PRMT5和PP2A抑制对抗肿瘤免疫治疗的影响是有必要的，因为坏死性调亡与免疫反应相关，可促进抗肿瘤作用。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 12, December 2022, Pages 2121–2132, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac111

自2016年起，世卫组织要求对少突胶质细胞瘤IDH突变型和1p/19q共缺失型以及星形细胞瘤IDH突变型进行分子检测。因IDH1和1p/19q状态具有诊断价值和预后预测价值，对术后治疗至关重要。所以必须对染色体1p/19q状态进行评估。一般情况下需要进行基因检测，但这既昂贵又费时。ATRX的免疫组织化学缺失是目前唯一确定的非1p/19q共缺失基因型的替代标记。尽管ATRX表达的核丢失排除了1p/19q编码缺失，但其较低的敏感性限制了其在保留核ATRX表达的肿瘤中对1p/19q状态的预测。因此，本文的研究目的就是寻找一种鉴定和定量FFPE脑肿瘤中蛋白质含量的强有力方法，可以作为识别诊断蛋白质模式的工具。

Felix等作者对35例新鲜冰冻和72例福尔马林固定石蜡包埋的IDH和1p/19q状态的肿瘤进行了蛋白质组学分析，发现了潜在的生物标志物。随后对两个独立的系列（共77个少突胶质细胞瘤IDH突变1p/19q共缺失和92个星形细胞瘤IDH突变）进行了免疫组织化学验证。

综上所述，本研究证明了HIP1R、VIM和ATRX的免疫组织化学检测具有很大的潜力，可以高度灵敏和特异地预测1p/19q状态，并且最大限度地减少遗传分析不可用的IDH突变型胶质瘤中“未明确”的诊断。同时降低了评估与IDH突变神经胶质瘤的世卫组织诊断相关的这一参数的技术难度。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 12, December 2022, Pages 2133–2145, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac143

胶质瘤细胞异质强，细胞表现出干细胞特性（GSC），共同决定治疗抵抗力和肿瘤复发。骨形态发生蛋白（BMP）-4促进GSC中星形胶质细胞并抑制少突胶质细胞的分化，与患者预后良好相关。作者描述了患者来源的GBM原代细胞对BMP4反应的细胞活力的变化，并基于单细胞转录组分析，提出了对BMP4敏感性的阳性预测和早期反应标志物。

本研究中，在17种BMP4处理的患者来源的GBM原代细胞中评估细胞活力。在两种处理下，一种对BMP4高度敏感（高疗效），另一种对BMP4低敏感性，对BMP4治疗的反应进行了表征。我们应用了单细胞RNA测序，分析了细胞簇的相对丰度，搜索并鉴定了上述两种标记类型，并在所有17种培养物中验证了这些结果。发现在对BMP4具有最高敏感性的三种培养物中，形成了大量新的细胞亚群。这些细胞显示出细胞增殖减少和凋亡增加。在对BMP4几乎不敏感的培养物中，神经元分化减少最多。OLIG1/2水平可预测BMP4的高敏感性。且核糖体翻译（RPL27A，RPS27）可作为对BMP4敏感性高的标志物。BMP4治疗后获得的患者来源的GBM原代细胞的成分变化与治疗效果相关。OLIG1/2表达可以预测这种疗效，高表达RPL27A和RPS27可作为有效的早期反应标志物。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 1, January 2022, Pages 29–36, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab103

遗传和环境因素在胶质瘤发生中的作用仍不明确，该研究旨在进行相关研究以提高对一些胶质瘤预防的可能性。该研究使用来自GDC和GLASS的1105例胶质瘤患者全外显子数据：436名IDH突变型（定义为IDH1 R132或IDH2 R172突变）胶质瘤患者（192名女性，244名男性）和669名IDH野生型胶质瘤患者（250名女性，419名男性）。利用R包rtracklayer liftOver函数将所有的全外显子TCGA数据转换到hg19坐标，然后提取与编码区对齐的GALSS全基因组数据的子集，最后进行数据处理（计算点突变癌症效益、使用dNdScv计算核苷酸突变之前发生的预期频率μ、制定三核苷酸突变系数等）；此外还量化了体细胞突变特征对这些肿瘤的影响，确定可能的风险因素。研究结果表明：IDH-突变型肿瘤独特的重复替换均发生在编码区，而IDH-野生型肿瘤在非编码区有许多替换；IDH野生型肿瘤中最大的致癌效应与低突变率的BRAF V600E有关；男性和女性在变异位点在磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）路径上存在一些差异：PIK3CA突变只在女性的螺旋结构域（E542K和E545K）中发现，男性主要在激酶结构域（M1043V和H1047R）中发现、PIK3R1两种变异对男性均有高致癌效应（N564D和G376R），但对女性没有影响；与年龄相关的内源性突变是鉴定出的主要分子特征；环境暴露（卤代烷）可能会导致一些胶质瘤，特别是男性。该研究证实了胶质瘤发生的复杂过程，似乎主要是由衰老过程（内源性因素）引起的，卤代烷和紫外线暴露与胶质瘤的潜在相关性的发现仍需进一步证实。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 1, January 2022, Pages 14–26, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab130

作者首先利用RNA测序分析发现，在Nf1视神经胶质瘤（Nf1-OPG）小鼠模型以及人类散发的和Nf1相关的毛细胞星形细胞瘤中，Itgal/ CD11a的表达在GAM中非常丰富。用免疫组织化学方法进一步发现，相对于其他非肿瘤性间质细胞类型，CD11a在小胶质细胞中的表达占主导地位。而且通过耗竭Nf1-OPG小鼠模型中的T淋巴细胞发现CD11a阳性细胞数并无变化。因此，Itgal/CD11a能够作为GAM的一个特异性标志物。此外，利用CD11a基因敲除小鼠的研究显示，与小胶质细胞迁移有关的Cx3cr1表达显著减少；同时，对Nf1-OPG生长至关重要的生长因子Ccl5在小胶质细胞中的表达显著减少。最后，使用中和抗体抑制CD11a功能，能够降低小鼠体内Nf1-OPG的增殖和肿瘤组织中小胶质细胞的含量。这一研究证实了ITGAL/CD11A在低级别胶质瘤中不仅可以作为GAM的一个生物标志物，更重要的是还能够成为一个治疗靶点。这对于理解小胶质细胞在特定疾病中的作用，以及发展以小胶质细胞为靶向的治疗手段具有重要意义。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 197–209, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab153

胶质瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤。IDH突变胶质瘤具有抑制性髓样和淋巴样免疫微环境。但其关键机制仍不明确。本期研究聚焦IDH突变型与野生型胶质瘤的小细胞外囊泡（TEX）对局部与全身免疫调节功能的影响。研究通过尺寸排阻色谱法（SEC）分离由人与鼠IDH野生型和突变型胶质瘤细胞（WtIDH和MutIDH）产生的TEX。并表征TEX形态、大小、数量、分子谱和生物分布。将TEX注射到幼稚和荷瘤小鼠中，表征局部和全身免疫微环境组成。研究发现：（1）MutIDH胶质瘤比WtIDH胶质瘤产生更多的TEX，并具有更明显的形态学特征及更强的免疫抑制作用；（2）MutIDH TEX穿过血脑屏障并分布到远处器官，与WtIDH相比，MutIDH TEX对脑、肝和脾的渗透速度明显加快（p<0.05）；（3）MutIDH TEX模拟其亲代细胞，通过增加局部和循环免疫微环境中抑制性髓系细胞类型来阻止有效的免疫监视，加速了肿瘤的增殖。这项探索性研究表明，MutIDH小细胞外囊泡塑造了局部和全身免疫微环境的免疫细胞组成。扩展了MutIDH胶质瘤系统性免疫抑制的已知机制，靶向MutIDH TEX可能是一种新的胶质瘤治疗方法。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 384–395, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab162

Lisavanbulin（BAL101553）是一种新型口服小分子肿瘤检查点控制剂，是avanbulin（BAL27862）的可溶性前药。Avanbulin可以结合微管蛋白，并显示出广泛的体外活性和良好的脑渗透性。为了确定如何最大限度地提高Lisavanbulin治疗的临床效益，本文使用了GBM患者来源的异种移植（PDX）模型并结合当前的护理标准来探究使用Lisavanbulin的方法。

作者团队通过在FVB野生型（WT）和mdr1a/b-/-bcrp1-/-（TKO）小鼠中评估了avanbulin在血脑屏障中的分布情况表明lisavanbulin可以用于颅内模型。随后在构建的14个作为原位异种移植的IDH-野生型GBM-PDX模型中研究了lisavanbulin单一疗法的疗效，显著提高了存活率。接下来，作者团队进行联合放疗（RT）的探究；2周的RT（2 Gy×10）中位生存期69 天；同时长期服用lisavanbulin可将中位生存期延长至90天（P=0.0001）。

经过lisavanbulin与RT、lisavanbulin与RT/TMZ的优化方案后，又探究了lisavanbulin联合完整的放化疗方案。小鼠接受了2Gy×10次RT+TMZ，然后是三个周期的TMZ（每28天第1-5天治疗；RT/TMZ-TMZ）同时有或没有连续lisavanbulin治疗。lisavanbulin联合RT/TMZ-TMZ使中位生存率翻倍（中位RT/TMZ-TMZ 249天vs.RT/TMZ-TMZ+lisavanbulin502天，P=0.0001）。

最后，通过体外实验探究表明lisavanbulin是通过增加G2/M期阻滞和细胞凋亡来抑制肿瘤发展的。总之，Lisavanbulin表现出较好的脑穿透性，单独或在RT 或RT/TMZ组合中显着延长生存期，并与有丝分裂周期停滞有关。这些数据为在GBM患者中测试 lisavanbulin 联合RT或RT/TMZ提供了强有力的临床依据。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 398–411, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab181

胶质瘤血管分子和功能异常将导致治疗耐药。在胶质瘤血管中差异表达的蛋白质可以改变血管表型并可以作为治疗的靶点。ELTD1）Adgrl4）是粘附G蛋白偶联受体家族的成员，在胶质瘤血管中高表达，是潜在的治疗靶点。ELTD1在人类神经胶质瘤血管中高表达，且随肿瘤恶性程度增加而增高，患者预后差。而神经胶质瘤小鼠原位成瘤模型的恶性进展不受ELTD1缺失的影响，ELTD1-/-小鼠的肿瘤血管功能得到改善。差异表达基因的生物信息学分析表明，在ELTD1-/-小鼠中，随着炎症反应增加，肿瘤内皮细胞增殖减少，且ELTD1缺失改善了PD-1检查点阻断后携带GL261的小鼠的T细胞浸润。本研究表明：ELTD1在胶质瘤血管中表达升高，与患者生存率低有关；ELTD1缺失改善了小鼠神经胶质瘤模型中的血管功能；ELTD1缺失可改善T细胞募集以响应实验性胶质瘤中PD-1检查点阻断。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 584–597, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab228

随着单细胞测序等技术的应用，目前胶质瘤的治疗不仅仅局限于肿瘤细胞本身，针对肿瘤微环境（TME）的靶向治疗逐渐进入研究者们的视野。在肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是TME的重要组成部分，CSF1R抑制剂（PLX3397）可以通过靶向TAMs，抑制恶性肿瘤进展，其目前研究已经进入临床试验阶段，但是并未达到理想的治疗效果。

本文作者在传统GBM四分型基础上，进一步通过构建PDGFB和RAS诱导的GBM模型，在体验证PLX3397对GBM的抑制效果。发现PLX3397对PDGFB诱导的GBM模型有生长抑制作用，但是对RAS诱导的模型并无治疗效果；为了进一步明确发生以上现象的原因，作者对两种模型的肿瘤组织进行单细胞测序，发现PDGFB诱导的胶质瘤组织中，主要是促进肿瘤生长的小胶质细胞，而RAS诱导的肿瘤组织主要富集的是促炎和血管生成的信号通路，在RAS诱导的肿瘤发生中，同时予以PLX3397和抗血管治疗可以显著抑制肿瘤生长。

本研究揭示了PLX3397在GBM中的治疗差异不仅与GBM分型相关，也与主要的基因改变密切相关，明确了以后的GBM治疗应更倾向于个体化、精准化的治疗。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 6, June 2022, Pages 888–900, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab292

本研究通过慢病毒制备转基因三突变细胞（IDH1R132H/p53 mut/atrx loss）、双突变细胞（IDH1WT/p53 mut/atrx loss、IDH1R132H/p53 mut/atrx wt）、单突变细胞（IDH1 WT/p53 mut/atrx wt）进行T细胞凋亡、增殖、IL2生成及肿瘤细胞杀伤试验，并通过异种移植物与GL261小鼠模型的构建来量化肿瘤生物学表现。

本研究尚不能明确单独的ATRX失活或与其他突变（如IDH1R132H和p53Mut、H3.3K27M表达和p53Mut）联合对DNA损伤、端粒选择性延长（ALT）、拷贝数改变（CAN）、基因组不稳定和肿瘤生长的影响；ATRX失活是否以及如何影响星形细胞瘤的抗肿瘤免疫机制尚未得到充分证实，需要对IDH1R132H/p53 mut/ATRX loss星形细胞瘤中负责免疫抑制转录组进行全谱分析；突变体IDH1的特异性抑制剂AGI-5198和GSK-864不影响IDH1R132H/p53 mut/ATRX loss中PD-L1的表达，这表明突变体IDH酶活性和检查点免疫治疗的抑制剂是针对不同的机制，并可能在IDH mut/ATRX loss星形细胞瘤中协同作用；M2样巨噬细胞可促进胶质瘤细胞存活和血管生成，但胶质瘤M2样TAM极化的分子机制尚不完全明确；了解这些多重机制以及BRD抑制剂如何改变肿瘤微环境对化疗-放疗的反应，将为新的治疗方法提供思路，以推动目前标准治疗方案与免疫疗法的结合。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1482–1493, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac063

作者团队在GSCs中测定敲除上游刺激因子1（USF1）后的细胞活力、干性、迁移和侵袭能力。萤光素酶测定和染色质免疫沉淀qPCR明确USF1与CD90的相互作用。免疫组织化学和免疫荧光染色检测USF1和GSC标记物的表达，以及GSC和TAM标志物共定位。此外，使用体内GBM证实了GSC和TAM之间的相互作用模型。

结果显示，USF1促进胶质母细胞瘤的恶性表型及GSCs TAM的物理特性通过诱导CD90表达而相互作用。胶质瘤患者预后不良在患者来源的GSC和胶质母细胞瘤细胞系中USF1表达上调。USF1过表达增加GSC和胶质母细胞瘤细胞系的增殖、侵袭和神经球形成，而敲减USF1会产生相反表型的效果。进一步的机制研究表明，USF1通过直接调节CD90表达促进GSC的表达。重要的是，GSC的CD90作为与巨噬细胞的物理相互作用。此外，USF1/CD90信号轴支持GSC和TAMs粘附和TAMs的免疫抑制特征，进而增强GSCs的干性。此外，CD90的过表达恢复了USF1敲除的GSC及其免疫抑制微环境。本研究揭示USF1/CD90轴可能是一个潜在的治疗靶点胶质母细胞瘤的治疗。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 12, December 2022, Pages 2093–2106, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac107

胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的恶性原发性脑肿瘤。尽管进行了最大限度的治疗，但14–24个月的中位生存率仍然很低。免疫疗法，如检查点抑制，已经彻底改变了某些癌症的治疗，但对GBM患者几乎没有益处。这部分是由于这种免疫原性“冷”肿瘤中的低突变和新抗原负荷。作者使用U87MG和患者来源的细胞系用DAC处理，然后进行全外显子组和转录组测序。进一步用新抗原和CTA特异性T细胞对细胞系进行测定。发现DAC促进DNA低甲基化增加新抗原和CTA mRNA表达。这导致肿瘤细胞中MHC I类的新抗原呈递增加，导致新抗原和CTA特异性T细胞活化增加，并杀死DAC处理的癌细胞。此外，还发现患者在肿瘤和血液中都有内源性肿瘤特异性T细胞，在DAC处理的细胞存在下，这些细胞表现出肿瘤特异性激活的增加。本研究表明，DAC增加了GBM的免疫原性，从而增加了体外对T细胞反应的敏感性。本研究结果支持DAC作为免疫治疗的敏化剂的潜在用途。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 259–272, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab182

CART（嵌合抗原受体T细胞）疗法是一种很有前途的免疫治疗方法。然而，针对胶质母细胞瘤（GBM）的有效CART疗法的开发仍需克服很多障碍。为了制定有效的CART治疗策略，通常需要大量且质量一致的同基因小鼠CART细胞进行研究。然而，由于CAR转基因的不同转导效率和随机基因组整合位点，用病毒CAR载体转导小鼠T细胞可能会导致不同批次间质量不一致。

为了克服上述问题，作者构建了一种新的转基因小鼠，该小鼠将EGFR vIII特异性CAR cDNA靶向插入Rosa26基因。当与CD4-Cre转基因小鼠一起繁殖时，来自这些子代小鼠的所有T细胞组成性地表达小鼠化EGFR vIII CAR，从而作为持续、可靠和可预测的CART细胞来源。为验证其功能，作者开发了一种能表达EGFR vIII的C57BL/6J背景SB28 GBM细胞系，并用以建立动物模型。研究发现静脉注射的CART细胞可浸润GBM肿瘤并减少EGFR vIII阳性GBM细胞的数量。在采用淋巴细胞耗竭方案的前提下，单次静脉输注EGFR vIII CART细胞可延长携带胶质瘤的小鼠的存活时间，且复发的肿瘤中出现显著的的EGFR vIII丢失。当同时利用EP4受体选择性抑制剂来抑制免疫抑制性髓样细胞时，部分CART治疗小鼠可以长期存活。作者建立的这种转基因CART小鼠将成为一个有价值的新的研究工具，可用于解决有关肿瘤免疫逃逸和高度抑制性免疫微环境的问题，也可以用以检验各种疗法对GBM预后的改善。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 3, March 2022, Pages 429–441, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab231

EGFR在约50%的胶质母细胞瘤中扩增，外显子2-7缺失（EGFRvIII）是其最常见的基因组突变。EGFRvIII已被证明可以减少细胞凋亡，增加增殖和侵袭力。关于它的预后作用有相互矛盾的报道，目前还不清楚，与野生型EGFR相比，它在信号转导方面是否以及如何不同。为了更好地理解EGFRvIII的致癌作用，该文作者团队利用4个大型数据集组成1个大型胶质母细胞瘤转录组数据集（n=741），以及来自2个数据集的81个全基因组样本揭示与胶质母细胞瘤发生相关的EGFRvIII特异性机制，检查了EGFRvIII的表达、其基因组断裂点，以及与其他遗传变化的共生情况。

分析结果表明，不同肿瘤的EGFRvIII/EGFR表达比率差异很大，范围在1%到95%之间。EGFRvIII阳性和阴性的胶质母细胞瘤患者的存活率相似。EGFRvIII水平与PAN-EGFR（野生型和突变型）的表达呈负相关，这表明EGFRvIII在下游通路激活中具有更高的效力。EGFRvIII阳性的胶质母细胞瘤CDK4或MDM2扩增的发生率低于EGFRvIII阴性的胶质母细胞瘤（P=0.007），这可能表明这些通路之间存在串扰。与EGFR扩增的肿瘤相比，表达EGFR的肿瘤具有“经典”亚型基因的上调（P=3.873e−6）。EGFRvIII缺失的基因组断裂点偏向于大内含子-1的3’端。这些首选断点保留了导致新的EGFRvIII变体的神秘外显子，并保留了内含子增强子。这些结果为复杂的EGFRvIII生物学提和靶向EGFRvIII突变肿瘤提供了新的见解。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 5, May 2022, Pages 694–707, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab244

胶质母细胞瘤（GBM）仍然是一种难以治愈的疾病，目前的治疗仍未能针对胶质瘤在疾病进展和复发中的侵袭性。因此，作者使用FDA批准的靶向Hippo的小分子抑制剂维替泊芬（VP）靶向YAP-TEAD活性，并评估该药物在GBM模型中的疗效和生存获益。作者利用8个具有不同基因组驱动因素的低传代患者源性GBM细胞系，包括3个原发/复发配对的细胞系，均用VP或载体（VEH）共培养，以评估细胞系在体外实验模型中对增殖、迁移、侵袭、YAP-TEAD活性和转录组学的影响。患者来源的原位异种移植（PDX）模型用于评估VP的颅内分布率以及对肿瘤负荷和生存率的影响。研究发现，VP处理干扰了YAP/TAZ-TEAD活性；与侵袭、上皮细胞到间充质细胞、前神经细胞到间充质细胞转化、表型复制TEAD1基因敲除效应相关的转录组特征被破坏；原发和复发配对的GBM系肿瘤迁移/侵袭动力学受影响。在侵袭性原位PDX-GBM模型中，短期VP治疗持续降低核心和浸润性肿瘤负荷，这与Ki67、nYAP、TEAD1和TEAD相关EGFR、CDH2和ITGB1的肿瘤内表达降低有关。与VEH相比，长期VP治疗无显著毒性并可提高生存率：作为原发性GBM的单一治疗，或与替莫唑胺化疗联合在复发GBM中治疗，其中VP治疗与MGMT甲基化增加相关。以上结果证实，在临床前GBM模型中，VP具有抗侵袭和抗增殖的联合疗效，并可延长生存，这表明这种已获FDA批准的药物如果重新用于GBM患者，具有潜在的治疗价值。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 5, May 2022, Pages 741–754, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab268

携带BRAF V600E体细胞突变的发育性脑肿瘤多种多样。本文描述了决定BRAF V600E诱导肿瘤的生物学和功能的分子因素。mTOR信号转导和Trp53缺失在BRAF V600E诱导的肿瘤的生物多样性和电活动中起到关键性作用。BRAF V600E在鼠神经祖细胞中的表达仅与活跃的Akt/mTOR信号传导相一致，其引发畸形神经元和肿瘤性星形胶质细胞重编程成为神经节胶质瘤（GG）。表现出了类似于多形性低级别神经上皮肿瘤（PLNTY）的纯胶质性肿瘤可以仅有BRAF V600E突变。而额外的体细胞Trp53缺失足以产生具有胶质神经元克隆性的间变性神经节胶质瘤（aGG）。在功能上，只有BRAF V600E/pAkt肿瘤本质上会产生大量的神经元活动，并表现出对邻近组织的增强传递，从而赋予高癫痫倾向。相比之下，PLNTY和aGG模型缺乏显着的尖峰活性，这与前者的神经胶质分化和功能失调的组织结构以及后者的神经元转录特征减少相吻合。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 7, July 2022, Pages 1056–1070, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab288

相关研究表明，胶质母细胞瘤（GBM）复发是由于具有强大的内在或治疗诱导的放射抗性的肿瘤细胞亚群的扩增所致。然而，GBM放射抵抗和复发的机制仍不清楚。作者提出了一种适合放射生物学研究的临床前模型。利用该模型，作者筛选并确定了一个耐放射持久（RTP）亚群。对RTP和亲代细胞进行RNA测序以获得mRNA和miRNA表达谱。通过转录因子激活谱阵列分析、染色质免疫沉淀、western印迹分析、荧光素酶报告分析和MirTrap系统，研究了NF-κB、YY1、miR-103a、XRCC3和FGF2之间的调节机制。同时转铁蛋白功能化纳米颗粒（Tf-NP）用于改善血脑屏障通透性和RTP靶向性。

RTP细胞通过优先激活DNA损伤修复和促进干细胞来驱动放射抗性。机制研究表明，持续放射激活NF-κB信号级联并促进p65的核转位，导致YY1表达增强，YY1是直接抑制miR-103a转录的转录因子。在这些条件下恢复miR-103a表达抑制FGF2–XRCC3轴并降低抗放射能力。此外，Tf NP提高了放射敏感性，使生存显著获益。

作者认为NF-κB–YY1–miR-103a调节轴对于RTP细胞在驱动放射抵抗和复发中的功能是不可或缺的。提供了一种改善复发/难治性GBM患者生存率的新策略。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1261–1272, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac051

RBBP4通过组蛋白乙酰化激活转录，但其伴生组蛋白乙酰化转移酶尚不清楚。因此，我们提出了胶质母细胞瘤（GBM）中RBBP4与p300在复合物中相互作用的假设。通过shRNA沉默RBBP4或p300来鉴定GBM43患者来源的异种移植（PDX）中RBBP4和p300共同调控的基因。使用近距离连接试验（PLA）和ChIPseq描述的组蛋白H3乙酰化和RBBP4/p300复合体结合在启动子/增强子中。替莫唑胺（TMZ）诱导的DNA双链断裂（dsb）用γ-H2AX评价，用CyQuant和活细胞监测试验评价细胞增殖。体内疗效取决于原位肿瘤小鼠的存活情况。本研究最终表明：RBBP4/p300复合体在GBM细胞中存在并调节基因转录；且RBBP4/p300复合体调控细胞存活的关键基因，包括C-MYC等；同时表明RBBP4/p300复合物的干扰可使GBM细胞在体内外对TMZ敏感。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1423–1435, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac003

IDH突变型胶质瘤占低级别胶质瘤中的大多数（约80%），其预后比野生型胶质瘤患者好，但癫痫发作恰恰相反，约有80%的IDH突变型胶质瘤患者可发生癫痫，其中半数患者对抗癫痫药物抵抗。不受控制的癫痫可严重影响患者的生活质量及生存期，同时可造成患者严重的认知障碍。目前胶质瘤导致癫痫的机制尚不明确，研究人员提出“由IDH突变产生的代谢产物D-2-HG可能导致皮层周围神经元代谢紊乱，进而导致癫痫发生”这一科学假说。

基于此，研究人员利用IDH突变型胶质瘤皮层组织和胶质瘤细胞与神经胶质细胞的体外共培养体系来验证该假说。研究发现，相较于野生型胶质瘤细胞，IDH突变型胶质瘤细胞可通过代谢重编程产生的D-2-HG，激活mTOR通路，进而促进周围神经胶质细胞神经电活动。此类异常神经电活动可通过IDH选择性抑制剂和mTOR抑制剂控制。

结果表明，IDH突变的代谢产物D-2-HG可导致神经元异常电生理活动的发生，并促进周边神经元代谢重编程、LDHA表达增加以及mTOR通路的上调。mTOR的异常激活可导致神经元电活动的增加，且该现象可由mTOR抑制剂抑制。因此，D-2-HG引起的皮层神经胶质细胞代谢紊乱可能是IDH突变型患者癫痫发生的驱动因素之一。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 9, September 2022, Pages 1471–1481, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac064

IDH突变型弥漫性胶质瘤具有高度异质性，其治疗方法需要改进。PI3K/AKT/mTOR信号激活促使疾病进展，该通路抑制剂对胶质瘤有潜在的治疗作用。然而，PI3K/AKT/mTOR信号通路活性在IDH突变型胶质瘤中尚不清楚，在临床样本中评估其活性的可靠方法也很少。在132例IDH突变弥漫性胶质瘤（91例星形细胞瘤和41例少突胶质细胞瘤，1p/19q-共缺失）的回顾性队列研究中，使用了PI3K/AKT/mTOR通路成员PRAS40、RPS6和4EBP1以及肿瘤特异性抗IDH1 R132H的磷酸化特异性抗体进行定量多重免疫分析，以评估PI3K/AKT/mTOR信号通路活性。研究发现其表达水平与通路内在基因的基因组评估相关，同时采用单变量和多变量Cox比例风险回归模型评估与预后的关系。结果发现p-PRAS40、p-RPS6和p-4EBP1的肿瘤特异性表达在 IDH 突变弥漫性胶质瘤中常见，且随着肿瘤级别增高（WHO II-III级）而增加。基因组分析预测通路活性为21.7%（13/60），而蛋白质组学评估发现活性PI3K/AKT/mTOR信号传导为56.6%（34/60）。男性与女性患者的表达比较提示了性别二态性。特别令人感兴趣的是，当调整临床预后因素时，RPS6的磷酸化水平与PFS密切相关（P<.005）。在单变量分析中，PRAS40和RPS6的磷酸化水平均与PFS相关。

IDH突变型弥漫性胶质瘤以其异质性和随时间进展的能力而名。因此需要改进治疗方法对患者进行分层治疗。PI3K/AKT/mTOR信号通路是细胞内重要的生长调节通路，是弥漫性胶质瘤恶性进展的机制之一。我们发现PI3K/AKT/mTOR信号通路在低级别肿瘤的一个重要亚群中活性增加，该亚群缺乏可能驱动该通路的基因改变PI3K/AKT/mTOR信号活性与胶质瘤的进展相关，WHO Ⅱ级肿瘤与较短的无进展生存期相关。我们的研究强调了IDH突变型胶质瘤信号通路活性的蛋白质组学评估的价值，其作为一种识别相关致癌通路的手段，并可作为发现肿瘤进展的生物学方法。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 10, October 2022, Pages 1712–1725, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac105

本研究利用胶质瘤球体形成细胞（GSCs），确定了DNA-PKcs是一种p53相互作用的蛋白，在功能上抑制了p53的活性。我们证明，EGFR敲除增加了wt-p53的转录活性，这与p53和DNA-PKcs之间的结合减少有关。我们进一步证明，通过siRNA或抑制剂（nedisertib）对DNA-PKcs的抑制增加了wt-p53的转录活性，而EGFR敲除并没有进一步增强，这表明EGFR通过DNA-PKcs与p53的结合抑制wt-p53的活性。最后，利用条件性EGFR基因敲除的GSCs，我们表明耗尽EGFR会增加移植wt-p53 GSCs的小鼠的动物存活率。本研究表明，EGFR信号通过促进p53和DNA-PKcs之间的相互作用来抑制GBM中的wt-p53功能。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 11, November 2022, Pages 1857–1868, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac067

类泛素化抑制剂会影响翻译后蛋白质的功能和代谢，是一种很有前途的癌症治疗方法。在胶质母细胞瘤模型中，类泛素化抑制剂MLN4924显示了其抗肿瘤的作用，但是迫切需要充分了解其在胶质母细胞瘤中的作用机制，来便于其治疗胶质母细胞瘤临床试验的开展。类泛素化抑制剂（MLN4924）是一种很有前景的治疗方式，它对于肿瘤的生长调控影响颇多，但PTEN缺失会造成该药物的耐药性。如果MLN4924与TOP2A抑制剂协同作用，可克服PTEN缺陷细胞中MLN4924耐药性。这展示了MLN4924单独或是联合治疗，对于选择性胶质瘤患者具有良好的治疗前景。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 11, November 2022, Pages 1871–1883, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac071

胶质母细胞瘤（GBM）的治疗迫切需要有效治疗新靶点以及成功跨越血脑屏障（BBB）。近日，天津医科大学总医院康春生教授团队提出，利用血液外泌体（Exos）作为递送载体，通过细胞质磷脂酶A2（cPLA2）敲低和二甲双胍治疗双重抑制磷脂和线粒体代谢，这可能是一种潜在的治疗策略。

首先，利用Exos的结构特征共同加载cPLA2 siRNA（sicPLA2）和二甲双胍，由此产生Exos-Met/sicPLA2，并进行表征检测，证明血液Exos可以共同加载sicPLA2和二甲双胍。然后，在原代GBM细胞中评估了Exos的细胞摄取和组合策略的治疗效果，基因组分析和实验表明，聚合酶1和转录释放因子（PTRF，GBM的生物标志物）正向调节GBM细胞对Exos的摄取，证实了递送策略的可行性。在源自患者的异种移植模型中检测了体内GBM靶向递送效率和抗GBM功效，发现它们高效递送穿过BBB并进入GBM组织，实现对GBM细胞线粒体能量代谢的有效抑制，全身给药Exos-Met/sicPLA2可抑制肿瘤生长并延长荷瘤动物的生存期，显示了Exos介导的cPLA2 siRNA/二甲双胍联合治疗策略可以调节GBM能量代谢以进行个性化治疗。以上表明，基于Exos的sicPLA2和二甲双胍联合给药选择性地靶向GBM能量代谢以实现抗肿瘤作用，显示出其作为GBM患者个性化治疗的潜力。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 12, December 2022, Pages 2107–2120, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac156

Wang等人使用人GBM细胞和颅内GBM模型评估FRK和YAP对GBM恶性生物学行为的影响。免疫印迹和免疫组化检测GBM组织中核心蛋白的表达。免疫共沉淀法、邻近连接试验、荧光素酶试验和泛素化试验用于确定蛋白质-蛋白质相互作用和相关分子机制。研究结果显示FRK和Siah1的水平下调，与YAP的水平呈负相关，表明YAP的增加可能与FRK和Siah1的降低有关。此外，FRK促进YAP的泛素化和降解，导致体外和体内的肿瘤抑制。从机理上讲，YAP是FRK的底物，Siah1是RING家族E3泛素连接酶的高度保守成员，参与GBM中多种信号通路的调节，Siah1是YAP的一种新型E3泛素连接酶。FRK与YAP相互作用并在Tyr391/407/444上磷酸化YAP，这招募了经典的E3泛素连接酶Siah1来催化YAP泛素化并最终降解，这就揭示了Siah1是FRK引发的YAP失稳所必需的。综合以上结论，作者确定了一种新的机制：FRK可以磷酸化YAP并通过Siah1诱导其泛素化来协调肿瘤抑制作用，FRK-Siah1-YAP轴对GBM恶性进展至关重要，靶向该轴是针对GBM的潜在治疗策略，希望未来能找到一种小分子化合物，可诱导Siah1特异性降解YAP。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 4, April 2022, Pages 612–623, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab273

目前针对高级别胶质瘤（HGG）的研究已经比较成熟，所谓“工欲善其事必先利其器”，为了更好的研究HGG，首先得有贴近在体肿瘤生长的离体模型，类器官技术的出现使得HGG的研究上了让一个台阶，但是，目前针对低级别胶质瘤（LGG）的类器官研究模型还未见报道。

为了解决上述问题，本文作者收集了22例原发低级别胶质瘤（LGG）患者的肿瘤组织，其中有22例成功建立了类器官模型，LGG类器官模型保留了干性、恶性增殖和血管形成能力，并且经过Sox2、Ki67和CD31的免疫组化染色验证。在培养过程中，作者发现低氧有利于LGG类器官的培养，并且在IDH突变的LGG类器官中会发生2-羟基戊二酸的积累，为了进一步验证LGG类器官模型的可信度，对LGG类器官进行了长期培养，发现其基因表征并未随着离体培养时间的延长而改变，并且其与亲本肿瘤组织的基因表达高度保守，进一步证实了本研究建立的LGG类器官模型的可信度以及适用性。

本研究的模型有利于进一步研究LGG的新型靶向药物筛选、肿瘤微环境呀牛以及个体化的治疗评估和治疗方案选择。

文献索引：Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 5, May 2022, Pages 726–738, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab264

GBM患者来源异种移植瘤模型（PDX）是目前神经肿瘤研究和药物开发中用于评估肿瘤异质性生长和体内药物反应的主要工具。然而，现有的PDX模型不适合大规模、自动化的研究。为满足高通量GBM体内模型的需要，研究者开发了一个便捷的、人工智能图像分析的斑马鱼PDXs模型，探讨该模型能否模拟GBM的生长特征并用于药物筛选。

研究者利用11例IDH野生型GBM患者来源的细胞（PDCs）构建斑马鱼肿瘤模型，并用于测试其开发的分析系统。斑马鱼卵受精1天，接种标记GFP的PDCs，于96孔板中培养，通过显微镜动态检测，采用深度卷积神经网络（CNN）分析和人工智能（AI）驱动的自动化监测，分析肿瘤生长情况与模型的生存情况。

该分析系统能够自动且稳定地纵向观察单条鱼的肿瘤生长与生存状态。11例患者来源斑马鱼PDXs表现为生长、浸润和生存的异质性，其肿瘤发生特征与配对小鼠PDXs模型具有很强的相关性（Spearman R =0.89，p<0.001），其中三个模型显示移植肿瘤细胞与宿主血管高度相关，提示血管侵袭表型。此外，斑马鱼GBM模型评价Marizomib（临床试验用药）的药物敏感性，结果显示该药对斑马鱼PDXs生存的影响与前期体内外Marizomib药敏测试结果相符。

GBM斑马鱼PDXs模型结合AI自动化监测分析技术，可作为小鼠PDXs模型的扩展，适用于GBM肿瘤发生、生长和侵袭的研究，使体内个体化药敏测试成为可能。