REVIEW
1.建议性通用方案——脑肿瘤早期临床试验中评判治疗反应的新影像终点Hypothetical generalized framework for a new imaging endpoint of therapeutic activity in early phase clinical trials in brain tumors
Benjamin M Ellingson, Elizabeth R Gerstner, Andrew B Lassman, Caroline Chung, Howard Colman ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1219 1229, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac086
治疗反应的影像评估是肿瘤学患者护理和药物开发的基石。临床医生与研究人员依靠肿瘤影像来评估新疗法的作用并指导选择备选疗法。目前基于影像反应评估新疗法疗效对临床开发的帮助有限，因为在开始新疗法之前，确定肿瘤进展、稳定性或反应程度时，并未考虑个体肿瘤生长动力学，无法说明在引入研究药物之前肿瘤的生长轨迹或生物学特征。无论机制和预期的临床影响如何，尽早准确测量治疗的作用将有助于指导脑肿瘤治疗试验的后期进展。我们建议对现有原发性脑肿瘤影像评估的一般方案进行修改。
肿瘤影像学缩小是新疗法的理想目标，但许多新疗法（细胞抑制/杀伤/毒性）使肿瘤稳定即是预期效果。缩小肿瘤或阻止进展（可能包括稳定）在临床及研究中均具有价值。
在复发性GBM的临床试验中，研究人员假设治疗诱导的疾病稳定期，如持续至少6个月，即无进展生存期（PFS6），但未考虑肿瘤的正常变异性和/或基础生长速率，导致这些肿瘤的PFS6可通过自身预后因素实现，或者与正在研究的治疗干预无直接关系。此外，当前神经肿瘤学反应评估（RANO）标准中的稳定阈值为基于MRI的最大横截面直径，肿瘤增减小于25%，同样未考虑实验前的肿瘤自身生长速率。因此，在治疗之前明确个体肿瘤的自然史和生长轨迹可以更容易将生长速度的变化归因于治疗方案。
作者总结之前研究发现，将“临床效果”定义为早期试验的新终点。在开始新疗法之前测量肿瘤生长速度并量化生长轨迹，可以对肿瘤的治疗效果进行更细微的评估；同时，除了治疗时生长速率的变化表明临床效果外，还要考虑变化的持久性。我们可以使用PFS6作为有意义的无进展时间间隔。我们假定：可以在任何脑肿瘤的临床试验中确定治疗效果，并且通过明确治疗前后肿瘤生长行为的额外差异，可能会提高监管者对试验方案的信心，为早期临床试验提供支持。同时作者在本综述中提出了相应的改进方向，可在早期试验中准确捕捉临床效果。
与任何新的临床研究方案一样，与反应确定相关的细节至关重要，必须解决许多问题，然后才能使用增长率来指导决策并将变化归因于治疗。所有因素应与总生存期或患者获益的其他客观衡量标准联系起来。BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS
1.支架蛋白DLG5通过调控肿瘤干细胞的Shh信号通路促进GBM生长The scaffolding protein DLG5 promotes glioblastoma growth by controlling Sonic Hedgehog signaling in tumor stem cells
Somanath Kundu, Mohan S Nandhu, Sharon L Longo, John A Longo, Shawn Rai ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1230–1242, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac001
DLG家族的支架蛋白通常被认为是肿瘤抑制因子，在侵袭性肿瘤中表达下调。尽管DLG蛋白在调节神经发育信号中起着重要作用，但GBM中DLG蛋白的表达及其功能尚未被研究。DLG5作为DLG家族中的独特一员，体积巨大、且含有较多的蛋白-蛋白结合结构域（PDZ结构域）；也被认为属于MAGUK家族、或衔接蛋白的凋亡激活物和募集结构域家族，表明它具有异于其它DLG成员的功能，而且确实已发现与Shh信号通路有密切的关系。
通过meta分析与生信分析进行文献回顾与数据挖掘，并应用免疫印迹、免疫组织化学和基因表达分析技术来量化胶质瘤标本和数据集中的DLG成员。通过体外及体内试验，过表达和敲除GBM中表达最高的DLG5，研究其对肿瘤干细胞和肿瘤生长的影响。采用qRT-PCR、免疫印迹和共沉淀法研究了DLG5信号转导机制。
最终得出：（1）比较22种全身肿瘤与正常组织中DLG5表达差异，胶质瘤中差异最明显，并在TCGA数据库得到验证；（2）DLG5在GBM中上调，且DLG5表达和肿瘤级别成正相关；（3）DLG5可增强GBM细胞活力和侵袭性、保持GSC的自我更新、促进肿瘤细胞增殖；（4）DLG5是维持支持GBM进展的Shh信号传导通路的关键因素，DLG5的缺失不仅减少了Shh通路的内源性激活，而且使GSCs对外源性Shh敏感性降低；（5）上述改变的机制研究发现，DLG5缺失会造成某些泛素连接酶失调，从而导致含有Gli1的复合物泛素化增加，促进Gli1降解增加，从而下调GBM细胞中Shh信号。
笔者首次报道了DLG5在GBM中的强大促癌作用，且由于DLG5包含许多高度特异性PDZ结构域，已经提出了高选择性靶向PDZ结构域的新治疗方法，以破坏DLG5功能和靶向GBM肿瘤干细胞，从而达到防止肿瘤扩散和复发的目的。Breaking the DLG shackles in glioblastomaNeuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1243–1245, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac092
胶质母细胞瘤干细胞（GSCs）的干性和播散的能力依赖于多种神经发育信号通路，如Notch、BMP、WNT和SHH等。Kundu等人重点描述了GBM中SHH通路异常激活机制方面的发现。
DLG家族的支架蛋白通常在侵袭性肿瘤中表达下调，被认为是肿瘤抑制因子，但在恶性胶质瘤中DLG5表达上调并增强GSCs体内外侵袭、存活及自我更新的能力。Kundu等人发现支架蛋白DLG5缺失可导致对某些泛素连接酶的调控失去控制，使泛素化GLI1复合体增加，导致GLI1降解增加，因此在SHH信号通路下调过程中具有主导地位。在原位缺陷小鼠体内实验中，DLG敲除可导致瘤体增殖受阻，体积缩小，提高小鼠存活率。
DLG5在GBM中维持细胞极性（肿瘤复发前兆、细胞具备了迁移能力）的作用被广泛接受。SHH主要功能是原纤毛组织的形成，定位于细胞顶端的细胞器，但作者并未对其细胞极性化方面的作用做出解释。既往研究中，在果蝇体内证实DLG5可通过调控Hippo通路实现极性自主作用决定细胞大小与增殖、通过Myc调控机制参与细胞增殖、与N钙粘蛋白细胞连接的组装过程。这样，最新Kundu发现的DLG5调控SHH的功能，超出了细胞极性调控，而与既往发现的其它作用相一致。DLG-SCRIB-LGL极性化复合体曾经以极性蛋白的空间定位改变而扰乱细胞极性解释，而Kundu的研究提供了DLG5在极性调控外促进肿瘤发生的一种新颖思路。
阻断GSC干性中重要的SHH发育通路，以了解该病的生物学和治疗挑战性。目前为止，DLG5-SHH信号轴是否可能被证明是肿瘤特异性靶点仍有待确定，其生理作用、原始功能、以及与其他通路的相互作用仍需在成人以及儿童中进一步研究。3.中枢神经系统生殖细胞肿瘤的转录组和甲基化分析发现其起源于胚胎发生的细胞，并揭示其与睾丸对应物的相似性Transcriptome and methylome analysis of CNS germ cell tumor finds its cell-of-origin in embryogenesis and reveals shared similarities with testicular counterparts
Hirokazu Takami, Asmaa Elzawahry, Yasin Mamatjan, Shintaro Fukushima, Kohei Fukuoka ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1246–1258, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac021
在本研究中，作者综合了在iGCT联盟注册的中枢神经系统（CNS）生殖细胞肿瘤（GCTs）的临床、转录组学、甲基化分析，揭示生殖细胞瘤具有原始生殖细胞（PGC）样特征，即：相关有丝分裂/减数分裂以及相关生殖基因的高表达及其启动子低甲基化。非生殖细胞癌（NGGCTs）类似于胚胎干细胞，定向发育组织形成和器官发生，免疫细胞浸润增强，具有免疫抑制表型。与睾丸GCT的联合分析表明，生殖细胞瘤和精原细胞瘤的甲基化上聚集在一起，但其在表达上分离，并根据免疫细胞负荷的程度在内部进行划分。虽然突变频率相似，但拷贝数改变和非精原细胞瘤组织学成分在睾丸GCT中更为常见。这些分析表明， GCT（像PGCs一样）的共同祖先都是如此，无论位置如何，在不确定部位治疗方面的具有发展潜力。4.利用表观基因组图谱明确中枢神经系统生殖细胞肿瘤的异质性及其起源Leveraging epigenomic patterns to resolve the heterogeneity and origins of CNS germ cell tumors
Srinidhi Varadharajan, Stephen C Mack
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1259–1260, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac102
相关研究表明，DNA甲基化、染色体结构、转录因子网络、非编码RNA及基因表达等互作的表观基因组特征，在GCTs的不同亚型异质性分类及理解其肿瘤进展的功能背景至关重要。基因组学和表观遗传学的联合分析，在明确由正常发育通路失控导致的肿瘤进展显得尤为重要。本研究综合基因组学、转录组学及表观遗传学数据分析，明确了CNS肿瘤的起源以及脑肿瘤不同亚型的分子表达以预后差异。近些年来，单细胞技术揭示了表观遗传学及表型之间的关系。现在多模式治疗方法也涵括了临床相关诊断和预后角度，有助于患者疾病等级分层及制定治疗方案。CNS GCTs患者较少，与其他CNS肿瘤相比其相关的分子生物学研究由于其样本量少而受到限制。尽管儿童中枢神经系统GCT患者的预后已逐步改善，但化疗、放疗和手术的长期继发后果仍然令人担忧。在本研究中揭示更好的理解GCT的表观遗传学基础对于确定新靶点和改进靶向治疗至关重要。5.RBBP4-p300轴能够调节细胞存活必需基因的表达，并且是胶质母细胞瘤治疗的潜在靶标RBBP4-p300 axis modulates expression of genes essential for cell survival and is a potential target for therapy in glioblastoma
Ann C Mladek, Huihuang Yan, Shulan Tian, Paul A Decker, Danielle M Burgenske ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1261–1272, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac051
RBBP4通过组蛋白乙酰化激活转录，但其伴生组蛋白乙酰化转移酶尚不清楚。因此，我们提出了胶质母细胞瘤（GBM）中RBBP4与p300在复合物中相互作用的假设。
通过shRNA沉默RBBP4或p300来鉴定GBM43患者来源的异种移植（PDX）中RBBP4和p300共同调控的基因。使用近距离连接试验（PLA）和ChIPseq描述的组蛋白H3乙酰化和RBBP4/p300复合体结合在启动子/增强子中。替莫唑胺（TMZ）诱导的DNA双链断裂（dsb）用γ-H2AX评价，用CyQuant和活细胞监测试验评价细胞增殖。体内疗效取决于原位肿瘤小鼠的存活情况。
本研究最终表明：RBBP4/p300复合体在GBM细胞中存在并调节基因转录；且RBBP4/p300复合体调控细胞存活的关键基因，包括C-MYC等；同时表明RBBP4/p300复合物的干扰可使GBM细胞在体内外对TMZ敏感。6.BMI1联合MAPK/ERK抑制剂在治疗髓母细胞瘤患者中的有效性研究Combination of BMI1 and MAPK/ERK inhibitors is effective in medulloblastoma
Sara Badodi, Nicola Pomella, Yau Mun Lim, Sebastian Brandner, Gillian Morrison ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1273–1285, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac052
髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤，尽管在基因分型上取得了一定进展，但当前针对小儿髓母细胞瘤，仍主要采取手术切除辅以术后放化疗的治疗手段，但该治疗方案尽管可延长总生存期，却无法遏制肿瘤复发与转移。当前尚无将靶向用药转化为治疗髓母细胞瘤的有效手段。通过对髓母细胞瘤全基因组测序分析，研究人员认为在Group 4型髓母细胞瘤（G4 MB）患者中异常的组蛋白修饰、染色体重塑及多梳基因家族（PcG）过表达可能在驱动髓母细胞瘤发生发展中起到关键作用。研究团队前期研究成果表明，PcG蛋白BMI1在G4 MB中过表达，且BMI1和调控染色体重塑基因CHD7在髓母细胞瘤发病中协同调节肿瘤增殖与代谢以促进肿瘤生长，具有BMI1High;CHD7Low分子特征的G4 MB患者预后不佳。而MAPK/ERK的异常激活同样扮演着重要角色，ERBB4-SRC信号通路作为G4 MB分型的标志之一，可异常激活下游MAPK/ERK通路。
本研究拟通过体内外实验探索BMI1抑制剂联合MAPK/ERK抑制剂在BMI1High;CHD7Low型G4 MB患者中的治疗潜能，阐明CHD7-BMI1-MAPK轴在髓母细胞瘤发生发展中的分子机制。研究结果表明，联合使用BMI1抑制剂（PTC-209）和MAPK/ERK抑制剂（PD325901）可在体外抑制BMI1High;CHD7Low型髓母细胞瘤细胞的生长。当CHD7表达时，BMI1可特异性结合MAPK调控基因。细胞实验及小鼠原位成瘤模型证明，联合抑制剂可调控CHD7-BMI1-MAPK轴抑制肿瘤生长，延长小鼠生存期。利用前期测序数据，研究人员发现BMI1High;CHD7Low型G4 MB患者中ERK1/ERK2磷酸化水平异常增高，这提示存在该类分子特征的髓母细胞瘤患者可能可通过此类治疗方法获益。
当前分子检测已广泛应用于髓母细胞瘤的诊断与分型，该研究结果提示BMI1High;CHD7Low特征可作为一种生物标志物，来判断G4 MB患者能否从BMI1和MAPK/ERK抑制剂中获益，为更好进行分子靶向治疗提供一种新的思路。7.Trim65通过泛素化降解TPIP决定垂体神经内分泌肿瘤新亚型的命运TRIM65 determines the fate of a novel subtype of pituitary neuroendocrine tumors via ubiquitination and degradation of TPIT
Hong Yao, Wanqun Xie, Yuting Dai, Yanting Liu, Weiting Gu ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1286–1297, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac053
垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）是常见的颅内肿瘤，可分为七种组织学亚型，包括乳泌乳素、生长激素、促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、促性腺激素、零细胞和多激素PitNETs。然而，这些类型的PitNETs的分子特征尚不完全清楚。本研究收集180例PitNETs患者进行RNA测序。通过聚类分析区分PitNETs的所有亚型。作者团队通过生化试验、共焦显微镜和荧光素酶报告分析，研究了TRIM65对TPIT的调节及其对促肾上腺皮质激素分泌垂体细胞系以及小鼠模型中促肾上腺皮质素生成和分泌的影响。
TPIT在功能性促肾上腺皮质激素PitNETs中表达，因为其导致的代谢紊乱综合征和高皮质醇血症的并发症严重影响患者的生活质量。来自TPIT谱系细胞的一种新的PitNETs亚型被鉴定为TPIT转录正常，但蛋白表达降低。TRIM65首次被鉴定为TPIT的E3泛素连接酶。依赖于RING结构域，TRIM65在多个Lys位点泛素化和降解TPIT蛋白。此外，TRIM65介导的TPIT泛素化抑制了POMC转录和ACTH生成，以确定PitNETs新亚型在体外和体内的命运。
本研究明确了PitNETs的新分类，并揭示了TRIM65-TPIT复合物调控PitNETs新亚型的命运，为库欣病提供了潜在的治疗靶点。【胡亚琴】
CLINICAL INVESTIGATIONS
1.散发性前庭神经鞘瘤生长的长期自然病程和模式：952例患者的多机构大容量分析
Long-term natural history and patterns of sporadic vestibular schwannoma growth: A multi-institutional volumetric analysis of 952 patients
John P Marinelli, Zane Schnurman, Daniel E Killeen, Ashley M Nassiri, Jacob B Hunter ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1298–1306, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab303
本研究旨在揭示散发性前庭神经鞘瘤容积性肿瘤生长的自然病程，包括初始生长检测后的长期生长模式。分析1998年至2018年间在三个三级转诊中心接受等待和扫描管理的未选择的连续患者的3505系列MRI研究的肿瘤体积测量结果。肿瘤体积生长被定义为体积的变化≥20%。在接受观察的952名患者中，622名经历了肿瘤生长，在诊断后1年，3年和5年的初始无生长生存率（95%CI），分别为66%（63-69），30%（27-34）和20%（17-24）。在尽管表现出初始生长但仍继续观察的405例患者中，210例经历了随后的肿瘤生长，随后的无生长生存率为初始生长后的1年，3年和5年分别为77%（72-81），37%（31-43）和24%（18-31）。初始生长时肿瘤体积较大（HR 1.13，P=0.02）和肿瘤生长速率增加（HR 1.31；P<0.001）与随后生长的可能性增加显著相关，而诊断和检测初始生长之间的较长时间具有保护作用（HR 0.69；p<0.001）。
虽然大多数前庭神经鞘瘤在诊断后表现出容积性生长的总体倾向，但先前的肿瘤生长并不能完全预测未来的生长。肿瘤随后可以生长得更快，更慢，或表现出静止和稳定性。肿瘤尺寸越大，肿瘤生长速率越快，持续生长的可能性就越大。这些发现可以为干预的时机提供信息：无论是在初始诊断时，在检测到初始生长后，还是在观察到持续生长后。
本研究结果表明：大多数前庭神经鞘瘤是在等待扫描处理过程中生长的，而先前的肿瘤生长行为不一定能预测未来的生长行为；并且发现在等待扫描管理期间的干预不应仅仅基于肿瘤生长的检测。2.手术和解剖因素预测黑色素瘤脑转移患者软脑膜疾病的发展Surgical and anatomic factors predict development of leptomeningeal disease in patients with melanoma brain metastases
Stephen R Lowe, Christopher P Wang, Amanda Brisco, Junmin Whiting, John Arrington ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1307–1317, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac023
软脑膜疾病（Leptomeningeal disease, LMD）是一种全身性恶性肿瘤的严重并发症。特别是来自黑色素瘤的LMD常常预示着预后极差。有研究表明，与局部放射治疗（即立体定向放射手术（SRS））相比，手术切除可能导致软脑膜疾病的风险增加。目前关于实现局部控制和长期预防LMD的最佳方法存在争议。关于手术作为LMD的危险因素，以往的研究主要集中于将整体切除与分块切除作为LMD发生的危险因素，与整体切除和SRS相比，分块切除导致LMD发展的风险更高。
本次研究中，作者将研究对象分为三个对列：黑色素瘤脑转移后发生LMD的队列；黑色素瘤脑转移患者接受手术的队列；黑色素瘤脑转移患者未接受手术的队列。这使研究者可以对两组具有相同病理（黑色素瘤脑转移）的患者进行了联合分析；一个接受了手术切除，另一个没有。这个设计元素将该疾病固有的LMD风险从与手术相关的LMD风险中分离出来。在黑色素瘤脑转移后发生LMD的队列中显示解剖因素是导致LMD的最重要因素，硬脑膜转移、脑室内转移和脑室或大脑池附近的转移都预示着LMD的发展。
在手术队列中解剖因素如：硬膜转移、脑室转移和手术中进入脑室与LMD发展相关，而单独的手术并没有增加LMD发展的风险。因此推测手术时LMD可能通过肿瘤细胞直接进入脑脊液播种的机制发展。尤其在清除位于脑室或脑池边缘的转移灶时，进入脑室会导致LMD的风险增加。而不是由单纯的手术切除造成的。在非手术队列中，唯一显著的解剖变量是脑室或脑池附近的转移。幕下腔内的转移、放疗或脑室边缘肿瘤的存在都与LMD的发展无关。这支持了与接近脑脊液空间相关的转移是LMD发展的关键因素的假设。可以证明，与脑脊液空间接触的肿瘤患者比那些没有脑室周围脑转移的患者发生LMD的风险更高。
本次研究显示了脑转移的解剖位置与发生LMD的风险之间的相关性。虽然没有证明手术切除是LMD的一个危险因素，但证明了基于硬脑膜、脑室内或幕下转移的手术切除，或手术中进入脑室，确实会增加发生LMD的风险。3.类固醇耐药的IL13Rα2特异性成品的CAR T细胞用于治疗胶质母细胞瘤Off-the-shelf, steroid-resistant, IL13Rα2-specific CAR T cells for treatment of glioblastoma
Christine E Brown, Analiz Rodriguez, Joycelynne Palmer, Julie R Ostberg, Araceli Naranjo ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1318–1330, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac024
嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗癌症的广泛应用受到目前使用的自体CAR T细胞限制，因其需要为每个患者制造个性化的治疗产品。为了应对这一挑战，我们生产了一种无需修饰的同种异体CAR-T细胞产品，用于治疗胶质母细胞瘤（GBM），并在本研究中展示了这种方法的可行性，安全性和治疗潜力。作者团队生成了一种健康供体衍生的IL13Rα2靶向CAR+（IL13-zetakine+）细胞溶解性T淋巴细胞（CTL）产品，该产品使用锌指核酸酶（ZFN）进行基因工程改造，以永久破坏糖皮质激素受体（GR）（GRm13Z40-2）并赋予对糖皮质激素治疗的抵抗力。在一项I期安全性和可行性试验中，我们评估了这些异体GRm13Z40-2 T细胞与颅内给予重组人IL-2（rhIL-2，aldesleukin）的治疗相结合，这些患者使用全身性地塞米松（4-12mg/天）维持的不可切除的复发性GBM。
本研究结果显示，GRm13Z40-2产品显示地塞米松耐药效应活性，没有体外同种异育的证据。在两周内用aldesleukin（9次输注范围为2500-5000 IU）的四次剂量108个细胞的颅内给药GRm13Z40-2具有良好的耐受性，在六个治疗的研究对象中，有四个在T细胞输注部位短暂性肿瘤减少和/或肿瘤坏死的迹象。在四名受试者中仅有一名的血清中检测到针对GRm13Z40-2细胞的抗体反应性。
通过该研究，我们发现CAR-T细胞通过对糖皮质激素受体敲除而被赋予类固醇抵抗能力；输注同种异体CAR-T细胞在GBM患者中耐受性良好；同时表明该药目前的的抗肿瘤效应支持现有策略的发展。【程传东，陈一楠】
NEURO-IMAGING
1.通过非侵入性影像组学预测黑色素瘤脑转移患者BRAF的突变状态
Radiomics for the noninvasive prediction of the BRAF mutation status in patients with melanoma brain metastases
Anna-Katharina Meißner, Robin Gutsche, Norbert Galldiks, Martin Kocher, Stephanie T Jünger ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1331–1340, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab294
40%-60%的黑色素瘤患者会发生脑转移，而50%左右的脑转移患者会发生BRAF突变，最常见的突变类型是BRAFV600E，是预测BRAF抑制剂达拉菲尼和维莫菲尼临床治疗效果的重要因素，目前关于预测BRAF突变状态的手段均为侵入性检查或者依靠术后病理，本文作者通过机器学习，旨在利用影像组学的方法预测BRAF突变状态，以此预测患者BRAF抑制剂的治疗效果，指导临床用药。
本研究共纳入59名患者，分为两组，第一组45名患者，作为练习组，第二组14名患者，作为验证组。作者建立了3个独立的模型，纳入不同的分类条件，对模型进行练习预测，其中第2组模型的效果最好，即将临床数据和T1加权成像的MRI结果结合进行综合分析，这组联系模型的AUC为0.87±0.09，验证模型的AUC为0.92。在模型2中，患者年龄是很重要的一个加权因素，另一个加权因素的灰度共生矩阵算法分析T1加权的MRI图像，BRAF突变型和野生型患者的算法结果有显著差异。
在我们纳入研究的59名患者中，有14%的患者其颅内转移病灶与颅外病灶的BRAF突变状态不一致，此外，放疗结合手术治疗仍是黑色素瘤脑转移患者的一线治疗，所以，术后的组织检测在一定程度上并不能准确反应BRAF的状态。因此，反映了本研究的必要性，并且影响组学的预测可以让患者获得最大收益，指导临床BRAF抑制剂的治疗。
1.NIH振兴法案实施后，女性及少数族裔人群神经肿瘤领域临床试验招募的人口学研究A population study of clinical trial accrual for women and minorities in neuro-oncology following the NIH Revitalization Act
Sheantel J Reihl, Nirav Patil, Ramin A Morshed, Mulki Mehari, Alexander Aabedi ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1341–1349, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac011
患者的种族、性别等是影响个人健康的因素，自1993年NIH设立振兴法案以来，为女性和少数族裔人群参与临床试验制定了指导方针，旨在纳入代表性相对不足的人群，使纳入人群比例与美国人口比例相一致（女性占51%，少数族裔占36.3%）。尽管如此，参与临床试验的人群仍不具备代表性。
本研究拟通过回顾性分析振兴法案实施后中枢神经系统肿瘤开展的所有临床试验，根据年龄调整后分析特定人群的发病率和死亡率。本研究纳入了自2000年1月至2019年12年间所有已公布的神经系统肿瘤临床试验结果。纳入的临床研究选自PubMed及ClinicalTrials，利用CBTRUS数据库分析发病率，利用SEER数据库分析死亡率，利用描述性分析、Fisher检验和卡方检验进行数据处理分析。
结果表明，在662项已公布的临床试验中，80%的研究报告了按照性别招募入组的情况，但只有20%的研究提供了种族信息，且只有16%的研究提供了所有招募的少数族裔患者的实际数据。纳入临床试验的49907名参与者中，62.5%是男性，37.5%是女性（p<0.0001），男性的死亡率相对更高（p=0.001）。白种人、亚裔人群人、非裔人群和西班牙裔分别占参与人群的91.7%、1.5%、2.6%和1.7%。对比死亡率，非裔人群（47%的预期死亡率，p=0.008）、西班牙裔（17%的预期死亡率，p<0.001）和亚裔（33%的预期死亡率，p<0.001）与白人（114%的预期死亡率，p<0.001）不同。而满足纳入少数族裔人群要求的临床试验多为少数族裔发起或主要参与。
基于此，研究人员认为在振兴法案实施后，女性及少数族裔人群在神经肿瘤的临床试验中代表性仍不足，未来仍需大量工作来继续制定和改进干预措施，以增加此类患者群体招募到临床试验中的比例。2.提高神经肿瘤的生存率是一场斗争，我们不能让我们自己在种族多样性问题上挣扎Improving survival in neuro-oncology is a struggle; we cannot allow ourselves to also struggle with issues of diversity
Annick Desjardins
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1350–1351, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac069
为致力建设一个更加公平、包容和多样化的社会，我们需要让少数族裔群体享受到科技进步的获益，不同种族、性别、地域和社会经济群体不同，会使研究结果难以推广到所有人群。自1993年NIH设立振兴法案以来，为女性和少数族裔人群参与临床试验制定了指导方针。在本期《Neuro-Oncology》中，Reihl等回顾分析并评估了振兴法案实施后女性和少数族裔人群在神经肿瘤临床试验中的代表性。研究结果表明，尽管近几年有所改善，但相较于男性和白种人，根据疾病所需负担及特定人群死亡率，女性和少数族裔群体在神经肿瘤临床试验中的人数仍严重不足。
神经肿瘤的临床试验开展是十分困难的，根据美国国家脑肿瘤协会（NBTS）2016年的调查研究表明，仅24%的神经肿瘤患者在诊治时被告知可进行临床试验，仅21%的患者参加。SNO及RANO工作组近年来致力于增加临床试验招募患者的人数，并于2019年详细分析了神经肿瘤临床试验招募及入组的障碍因素及可能的解决方案。此外，神经肿瘤患者通常可在大型学术中心中的神经肿瘤MDT团队及其临床试验中得到更大的生存期及生活质量的获益，因此，同样需要制定更优的策略以服务少数族裔患者，并促进大型学术中心与社区肿瘤中心间的合作。
为了更好解决该类问题，笔者在感到紧迫感的同时提出几点建议：首先，在研究报告中报告纳入临床研究的种族分布情况，以体现研究者在致力于改善神经肿瘤临床试验中种族多样性方面做出的努力。其次，需要扭转医学界对神经肿瘤的偏见，因为多数对于胶质瘤的文章通常多以“尽管经过几十年的研究， 患者预后仍然不佳”此类语句开头，建议更换为更积极的语句或建议，如“我们努力寻求提升神经肿瘤患者的生存率的方法，根据NCCN的神经肿瘤指南，临床试验是目前大多肿瘤患者的首选方案”此类语句。最后，我们同样要提升研究团队对种族多样性的支持，消除偏见，以提升患者的护理质量。【黄麒霖】
PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY
1.液体活检从外周血、脑脊液和尿液中的游离 DNA 检测小儿脑肿瘤的基因组改变
Liquid biopsy detection of genomic alterations in pediatric brain tumors from cell-free DNA in peripheral blood, CSF, and urine
Mélanie Pagès, Denisse Rotem, Gregory Gydush, Sarah Reed, Justin Rhoades ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1352–1363, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab299
识别癌症基因改变的能力对于精准医疗至关重要；然而，获得脑肿瘤组织的手术方法是侵入性的。在液体活检中分析循环肿瘤 DNA（ctDNA）已成为一种避免侵入性手术的有前途的方法。本文系统地评估了使用从血浆、脑脊液（CSF）和尿液中获得的ctDNA分析小儿脑肿瘤的可行性。收集了来自所有258名患者的564份样本（257份血液、240份尿液和67份脑脊液样本）。进行超低通量全基因组测序（ULP-WGS）以评估拷贝数变异并估计肿瘤分数，并开发了一种儿科CNS肿瘤杂交捕获面板，用于对特定突变和融合进行深度测序。
测序结果表明，患有脑肿瘤的儿童在血液、脑脊液和尿液中的ctDNA水平非常低，而脑脊液中可检测到的DNA最多。分子谱分析在一小部分高级别肿瘤中是可行的。在大多数肿瘤中，每个基因组的克隆畸变水平较低，这对使用全基因组甚至靶向测序方法进行检测提出了挑战。因此，从液体活检中对儿科脑肿瘤进行基因表征仍然存在重大挑战。
作者团队对所有组织学亚型的原发性脑肿瘤患儿进行无细胞DNA（cfDNA）检测的效用进行了最大的前瞻性分析，并系统地评估了我们方法的敏感性和特异性。研究结果表明，由于cfDNA产量低和测序分析可检测到的基因组改变不足，大多数脑肿瘤儿童的循环肿瘤DNA（ctDNA）检测受到限制。此外，我们发现假阳性结果的比率很高，表明有必要仔细确定为检测脑肿瘤儿童ctDNA而开发的检测方法的敏感性和特异性。试验结果表明，当前面临的挑战，极大限制了ctDNA检测在大多数小儿脑肿瘤的儿童中的临床应用。Meeting the high expectations for liquid biopsy assays for pediatric brain tumors: Progress and challenges
Jaclyn A Biegel
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1364–1365, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac083
在本期《神经肿瘤学》中，Pagès等人4报告了对258名患有超过13种脑肿瘤组织学亚型的儿科患者的血浆、尿液和/或CSF中cfDNA进行大规模前瞻性分析的结果。样本在诊断时或以后的时间点收集，包括来自91名复发患者的样本。从67份CSF样品中的46份获得了足够的DNA（中值为6.4ng）用于测序，尽管收集体积仅为0.5-1ml。超低通量全基因组测序（ULP-WGS）用于确定拷贝数改变和肿瘤比例，基于靶向杂交捕获的小组用于识别特定突变和基因融合。然后将结果与从血沉棕黄层中提取的原发性肿瘤和种系DNA的拷贝数和序列分析结果进行比较。
儿科患者的液体活检研究具有挑战性，因为可以安全取出的脑脊液或血液量少，获得的无细胞（cf）DNA产量有限，并且儿科人群中低度肿瘤的比例高。此外，儿童脑肿瘤更经常的特征是拷贝数改变或基因融合，这是大多数基于DNA的靶向测序小组无法检测到的。与针对患有原发性或转移性脑肿瘤的成年患者的液体活检研究的相对高的产量和灵敏度相比，Pagès等人的研究乍一看在可检测到拷贝数改变或序列变异的阳性样本数量方面令人失望，并且没有证实的基因融合。这项研究至关重要，因为它清楚地反映了与以前为成人开发的类似程序相比，儿童脑肿瘤液体活检的分子病理学的当前“真实世界”状态。与可从儿童（尤其是患有恶性脑瘤的婴儿）安全获得的有限数量的CSF或甚至血浆相关的临床挑战增加了假阴性结果的可能性。此外，即使使用独特的分子指数，对基于NGS的分析的非常高的灵敏度的需求必须与我们当前测序技术的检测极限相平衡，以避免报告假阳性结果。
液体活检的未来可能对小儿脑肿瘤患者来说是革命性的。虽然需要技术进步来提高基因组检测的敏感性和特异性，但我们可以很容易预见，例如，脑干弥漫性桥脑胶质瘤（DIPG）患者不需要进行开放性活检来获取组织进行分子分析，而具有生殖系癌症易感倾向的儿童可以很容易地通过血液检测进行监测。3.序贯性H3K27M细胞游离肿瘤DNA (cf-tDNA)追踪预测ONC201治疗弥漫性中线胶质瘤后的反应和进展Serial H3K27M cell-free tumor DNA (cf-tDNA) tracking predicts ONC201 treatment response and progression in diffuse midline gliomaEvan Cantor, Kyle Wierzbicki, Rohinton S Tarapore, Karthik Ravi, Chase Thomas ...Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1366–1374, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac030
伴有H3K27M突变的弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种致命的儿童脑癌，患者在确诊后很少能存活2年。这项研究对患有H3K27M突变型胶质瘤（NCT03416530）的儿童进行了咪唑酮ONC201的多位点一期试验，纳入试验D组的患者接受了一系列腰椎穿刺以进行游离肿瘤DNA（cf-tDNA）分析，对cf-tDNA样本进行微滴数字聚合酶链式反应（ddPCR）分析，并比较变异等位基因分数（VAF）与MRI上最大二维肿瘤面积影像学变化。
通过研究作者发现，DMG患者血浆和脑脊液中cf-tDNA序列的可行性和临床用途，可以用来补充影像学监测。随着时间的推移，VAF的变化模式在与持续缓解、预测进展以及可能识别假性进展和假性缓解相关方面显示了临床应用价值。脑脊液和血浆样本中的H3.3K27M VAF的“VAF delta”变化与无症状生存期（PFS）的延长相关，脑脊液中cf-tDNA对H3K27M检测的敏感性高于血浆。CSF VAF降低的非复发患者的无进展生存期较长；血浆VAF降低患者表现出相似的趋势。在8/16例（50%）血浆和5/11例（45.4%）脑脊液中，VAF“峰值”的出现要早于肿瘤进展的影像学诊断，平均在影像学进展前1~3个月，血浆和脑脊液VAF峰值就已经出现。在DMG患者中，使用cf-tDNA监测观测VAF的峰值，可能使临床医生通过更密切的间隔随访或更早调整治疗。未来使用Ommaya囊收集脑脊液可提高多次收集脑脊液的安全性和可行性。
早期H3K27M的VAF降低预示了ONC201对DMG的长期临床疗效（>1年）。同时，VAF随时间变化的模式表明，在鉴别假性进展和贝伐珠单抗“假性反应”效应方面显示了额外的临床作用。未来的研究可能会对接受贝伐珠单抗或放疗后的患者使用液体cf-tDNA监测，以帮助阐明其全部影响。
通过本研究，作者证明了DMG患者的血浆和脑脊液中cf-tDNA持续监测的可行性和潜在用途，以弥补影像学证据在发现时间上的不足。随着时间的推移，H3K27M的VAF变化模式在预测进展和持续缓解以及可能的假性进展和假性缓解的方面显示了临床应用价值。Longitudinal monitoring of diffuse midline glioma using liquid biopsy
Tej D Azad, Chetan Bettegowda
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1375–1376, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac076
弥漫性中线胶质瘤（DMG）的诊断预后差，只有不到10%的患者存活2年以上。描述DMG基因组和表观遗传学特征方面的进展促进了开发新疗法的努力。Cantor等人最近的研究表明，血液和脑脊液（CSF）液体活检可以证明临床有用的辅助诊断方法，试图对发展初期的DMG治疗的微创化及治疗反应的纵向监测。
Cantor等人在一项新药物试验中对17例经活检证实为H3K27M DMG的患者进行了连续腰椎穿刺（LP）和采血的可行性研究。从62份血浆样本和29份脑脊液样本中分离细胞游离DNA（cfDNA），用引物进行微滴数字聚合酶链式反应 (ddPCR)。在53/62血浆样本中检测到H3K27M循环肿瘤DNA（ctDNA），在28/29脑脊液样本中检测到H2K27M 脑脊液肿瘤DNA（CSF-tDNA），敏感性与既往报道的DMG一致。
这项研究的一个关键方面是收集了一系列的生物流体样本——包括血浆和脑脊液。连续样本收集对于纵向监测至关重要，可以预测治疗反应并与疾病进展相关。Cantor等人分别在50%和45%的病例中观察到ctDNA和CSF-tDNA水平在病情进展前的“峰值”。这一观察结果强调了可量化的分子生物标志物如ctDNA的效用。标准治疗的放射影像监测无法提供这种级别的颗粒性的。尽管限于少数案例，作者仍然强调放射影像监测在DMG中的局限性。他们呈现了假性进展和假性反应的病案，但两者都是通过ctDNA正确判断的。
在许多方面，DMG是液体活检技术的适用病种。这些是深在的中线病变，神经外科活检具有不可忽视的风险。现成的基因组分析可以将经常性的、定型的组蛋白突变的发现作为一个快检目标。如果生物标志物要获得常规临床应用，那么DMG的ddPCR检测标准化这一重要工作开展是非常有必要的。
神经肿瘤学可以从肺癌中EGFR ctDNA伴生检测的演变中学到很多东西。然而，设计严谨的前瞻性研究用于确定ctDNA和CSFtDNA的效用，关键的挑战在于DMG的少见性。鉴于DMG的发病率相对较低和总生存率有限，我们建议研究人员和临床试验资助方规划稳固稳固的生物标本库，并努力收集连续时间点样本。这种方法可能使新的DMG治疗和用于指导这些治疗临床应用的生物标志物同步发展。5.I型神经纤维瘤病患儿难治性复发性视神经通路胶质瘤治疗的危险因素分析Risk factors for treatment-refractory and relapsed optic pathway glioma in children with neurofibromatosis type 1Chelsea Kotch, Robert Avery, Kelly D Getz, Eric Bouffet, Peter de Blank ...Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1377–1386, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac013
近1/3的1型神经纤维瘤病相关视神经通路胶质瘤（NF1-OPG）患者未能通过一线化疗; 然而，对治疗失败的危险因素知之甚少。
本研究进行了一项回顾性多机构队列研究，以确定NF1-OPG儿童治疗难治/复发疾病和不良视觉结局的基线危险因素。本研究共纳入了111名受试者，从开始第一个化疗方案开始的中位随访为95个月。84名受试者接受了基于卡铂的一线化疗，45名受试者经历了难治/复发的疾病，从开始第一次治疗到开始第二次治疗的中位时间为21.5个月。2年和5年无难治/复发的患者比例为78%和60%。在多变量分析中，初始治疗时年龄小于24个月，后部肿瘤位置和家族遗传与难治性/复发2年的NF1-OPG相关。年龄小于24个月和后部肿瘤位置均与5年的难治性/复发NF1-OPG相关。在最后一次随访中有中度至重度视力丧失的受试者在初始治疗时更有可能出现后部肿瘤位置，视盘异常或视力异常。
因此本研究认为年龄小，后路肿瘤位置和视盘异常可能是难治性/复发NF1-OPG和视觉效果差的患者，并且可能受益于新的治疗策略。6.识别NF1视路胶质瘤复发/复发的危险因素：通过回顾向前看Identifying risk factors for recurrence/relapse in NF1 optic pathway gliomas: Moving forward by looking back
Anna F Piotrowski, Sadhana Jackson
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1387–1388, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac081
神经纤维瘤病1型（NF1）相关的视通路胶质瘤（NF1-OPG）是儿童期NF1患者的主要医学问题。这些低级别胶质瘤倾向于发生在大约15%-20%的NF1患者中，大约一半需要接受肿瘤导向治疗。不幸的是，三分之一的患者在初次治疗后复发。
在这项研究中，Kotch等人详细描述了他们从2005年至2014年对7个机构103名诊断为NF1-OPG的患者进行的回顾性审查的发现。大多数患者接受了以卡铂为基础的治疗，44%的患者表现为难治/复发，进展的中位时间为21.5个月。治疗-难治/复发NF1-OPG被定义为由于疾病复发或缺乏治疗反应而需要两种或两种以上的治疗方案。主要结果集中在化疗开始后2年和5年，次要目标是长期视力评估。他们得出结论，治疗难治性和复发性疾病的危险因素包括年龄小于24个月的患者、位于交叉后侧的胶质瘤、家族NF1遗传和2岁前的视路异常。7.颅内生殖细胞瘤的结果——一项关于临床表现和差异治疗策略影响的回顾性跨国亚洲研究Outcomes of intracranial germinoma—A retrospective multinational Asian study on effect of clinical presentation and differential treatment strategiesKyung-Nam Koh, Ru Xin Wong, Dong-Eun Lee, Jung Woo Han, Hwa Kyung Byun ...Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 8, August 2022, Pages 1389–1399, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab295
这项跨国研究旨在报告亚洲选定中心颅内生殖细胞瘤患者的临床表现和治疗策略，包括失败模式，危险因素和结局。本研究收集了1995-2015来自四个国家的八个医疗机构418名患者并进行了回顾性数据收集和分析。患者的中位随访时间为8.9年；79.9%的患者为M0，87.6%的β-人绒毛膜促性腺激素值＜50mIU/mL。5/10年总生存率（OS）和无复发生存率（RFS）分别为97.2%/96.2%和89.9%/86.9%。放疗（RT）领域预测RFS，局灶性RT的预后最差，而化疗的使用对生存率没有影响。在接受化疗的患者中，对化疗的反应不能预测生存结果。在M0患者中，原发性基底神经节肿瘤预测RFS会恶化。在双焦点肿瘤患者中，扩大视野RT与更好的预后相关。在多变量分析中，只有RT字段与RFS相关。在复发患者中，85.7%时的挽救率很高。此外，接受抢救RT的患者有更好的结果（91.6%比66.7%）。生殖细胞瘤患者的生存结果非常好。因此，颅内生殖细胞瘤的治疗重点应放在生存上。需要进一步研究以找到最佳的辐射强度和辐射量，包括考虑到年龄，原发肿瘤位置和疾病程度，化疗在颅内生殖细胞瘤患者生存中的作用。【薛国廉】
