深圳大学第一附属医院神经外科李维平教授等根据手术切除的GBM组织样本中乳酸代谢水平的变化，开发仿生纳米材料。该纳米材料由源自人脑胶质瘤U251细胞系通过多孔膜共挤压产生M涂层HLPC。膜封装的胶质瘤细胞易通过血脑屏障，也易被识别。M@HLPC在肿瘤中，负载的乳酸氧化酶将乳酸转化为丙酮酸和过氧化氢。PA阻断组蛋白表达和诱导细胞周期停滞来抑制癌细胞生长；H2O2与双草酸盐反应，释放能量，被共同递送的光敏剂叶绿素e6利用产生细胞毒性单线态氧，杀死胶质瘤细胞。研究者应用透射电镜、荧光分析等方法，进行体外渗透实验、小鼠原位GBM模型试验和CDX模型试验，证实M@HLPC的良好稳定性、对BBB高效渗透性和对GBM靶向治疗的效应，而且无明显生物毒性；为改善脑肿瘤治疗效果提供新的方向和可能。结果发表于2022年7月的 《Nature Communications》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Lu G, et al. Nat Commun. 2022 Jul 21;13(1):4214.doi: 10.103 8/s41467 -022-31799-y.】
胶质母细胞瘤（GBM）侵袭性高，预后差，治疗手段有限。深圳大学第一附属医院神经外科李维平教授等根据手术切除的GBM组织样本中乳酸（LA）代谢水平的变化，开发仿生纳米材料。该纳米材料由源自人脑胶质瘤U251细胞系通过多孔膜共挤压产生M涂层HLPC（标记为M@HLPC）。膜封装的胶质瘤细胞易通过血脑屏障（BBB），也易被识别。M@HLPC在肿瘤中，负载的乳酸氧化酶（LOX）将乳酸转化为丙酮酸（PA）和过氧化氢（H2O2）。PA阻断组蛋白表达和诱导细胞周期停滞来抑制癌细胞生长；H2O2与双[2,4,5-三氯-6-(戊氧基羰基)苯基]草酸盐（CPPO）反应，释放能量，被共同递送的光敏剂叶绿素e6（Ce6）利用产生细胞毒性单线态氧，杀死胶质瘤细胞。研究者应用透射电镜、荧光分析等方法，进行体外渗透实验、小鼠原位GBM模型试验和CDX模型试验，证实M@HLPC的良好稳定性、对BBB高效渗透性和对GBM靶向治疗的效应，而且无明显生物毒性；为改善脑肿瘤治疗效果提供新的方向和可能。结果发表于2022年7月的 《Nature Communications》在线。临床上和动物模型研究发现，LA代谢指标的水平与胶质瘤增殖的程度之间存在正相关，因此作者利用GBM中升高的LA来开发针对GBM的“LA代谢疗法”；同时，利用LA代谢产物H2O2作为与CPPO进行化学反应的物质，产生O2诱导细胞凋亡，实现所谓的化学激发光动力疗法（PDT）。作者构建具备协同治疗系统的仿生纳米材料M@HLPC，以U251细胞膜（M）作涂层，与Hb、LOX、CPPO和Ce6组成的自组装纳米材料。通过实验评估组成M@HLPC的每一种成分都保留其所有的功能。
2. M@HLPC纳米材料的BBB穿透力和靶向胶质瘤的能力作者通过体外渗透试验证实M@HLPC可以穿过BBB，靶向识别胶质瘤细胞，并通过胶质瘤小鼠模型进一步证实使用来自胶质瘤细胞的膜材料包裹的HLPC，即M@HLPC能够提高穿透BBB和靶向胶质瘤的能力。
体外细胞实验显示，有两种途径的抗肿瘤活性：①外源性PA可以通过 “NAMPT-NAD+-组蛋白”轴终止肿瘤细胞增殖；②M@HLPC化学刺激PDT产生细胞毒性O2，诱导肿瘤细胞凋亡。代谢疗法和化学刺激PDT的协同作用共同导致肿瘤细胞活力下降。
通过构建U251-luc异种移植小鼠模型，在M@HLPCM处理后可观察到强大的抗肿瘤效果，并显著延长小鼠的中位生存期。检测M@HLPC处理的小鼠血液及脏器切片未发现病变或其它异常，表明M@HLPC的安全性。
为进一步研究仿生纳米药物的临床适用性，使用人胶质瘤细胞构建人胶质瘤细胞膜封装的纳米药物系统（hM@HLPC）。构建成功后，将其注射到GBM PDX小鼠模型，荧光法显示hM@HLPC具高强度作用，MRI展示hM@HLPC小鼠模型肿瘤明显缩小，中位生存时间明显延长。
综上所述，该研究团队开发仿生靶向药物输送和协同治疗系统M@HLPC；M@HLPC具有良好的稳定性，高效的BBB渗透性和肿瘤靶向性，通过代谢疗法和化学激发的PDT药剂的联合作用在小鼠异种移植肿瘤模型中展示强大的肿瘤抑制作用；进一步用hM@HLPC在对病人衍生的肿瘤模型个性化治疗取得显著的疗效，表明hM@HLPC系统在开发临床相关的GBM疗法方面有很大的转化潜力。
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