REVIEW 

2级和3级IDH突变（IDHmt）、1p/19q编码缺失的少突胶质瘤和IDHmt、非编码缺失的星形细胞瘤患者经积极治疗后，预后有所改善，因此需要长期监测以早期发现肿瘤生长和恶性转化。目前的NCCN指南提供了基于分子分类低级别胶质瘤的影像学随访建议，然而没有明确规定基于所接受治疗和肿瘤复发后的个体化影像学指导。其他指南尚未纳入WHO神经胶质瘤分类的分子生物标记物，未充分考虑目前关于IDHmt神经胶质瘤生长率和复发模式的知识。此外，这些指南也没有提供关于临床症状或影像学检查结果的具体建议，以指导在预先指定的时间间隔外进行影像学检查。针对分子定义为2级和3级IDHmt星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，作者回顾了各种类型肿瘤的生长率和进展时间的现有知识，并提出了新诊断和复发肿瘤的推荐MRI检查间隔。此外，作者总结了在这些时间间隔之外建议进行影像检查的情况。

【杨涛】

2.神经肿瘤学“核心指标集”发展的机遇与挑战

核心指标集（core outcome sets，COS）被定义为在特定健康状况/健康领域的临床试验中，必须报告的、最少的、最重要指标集合。目前，COS越来越被认为对临床研究设计至关重要。COS在临床试验中使用已得到多个组织（NIHR、EMA以及WHO等）的支持，并且在风湿、皮肤、女性和新生儿健康等医学专科中，已有370个COS应用，但神经肿瘤研究方面尚不存一。

在专科COS开发项目应考虑其适用范围：在以确保相关性和防止研究浪费之间取得平衡，还需考虑疾病、解剖学、症状和治疗因素。COMET（致力于COS应用与发展的组织）提出了11个最低标准指标作为专科研究COS制定的思维框架。同时建议任一个研究方案，在发布前均应按照13种最低核心结果标准化方案（COS-STAP）执行。COS形成流程：通过检索文献、分析临床试验等明确关键指标；通过与患者进行半结构化的面谈等形成以患者为中心的结果指标；通过DELPHI共识流程形成利益相关方指标；经过2-3轮上述过程后，形成初步意见，应组织关键利益相关者讨论会进一步完善。另外，脑肿瘤COS研究还需平衡地理、言语与文化差异。传播COS对应用至关重要，但存在缺乏临床验证、缺少患者和其他关键利益相关者参与等障碍。

目前，在COMET注册的神经肿瘤COS项目已有四项：临床研究中脑膜瘤的核心结果集、脑膜瘤临床有效性试验、偶发/未治疗脑膜瘤研究和COMBAT项目、小儿脑肿瘤术后发病率。COS可促进肿瘤学领域临床研究结果测量的协调，但还需要对结果进行统计分析、解释和报告的标准化方法，以确保结果对临床决策有价值。应鼓励临床试验人员开发COS，便于未来评估COS在神经肿瘤临床研究中的应用和完善。

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS

Targeting radiation-tolerant persister cells as a strategy for inhibiting radioresistance and recurrence in glioblastoma

Jintao Gu, Nan Mu, Bo Jia, Qingdong Guo, Luxiang Pan ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 7, July 2022, Pages 1056–1070, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab288

Targeting adaptive radioresistance in glioblastoma

Satoru Osuka

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 7, July 2022, Pages 1071–1073, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac074

Surgical resection of glioblastomas induces pleiotrophin-mediated self-renewal of glioblastoma stem cells in recurrent tumors

Arnon Møldrup Knudsen, Bo Halle, Oriane Cédile, Mark Burton, Christina Baun ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 7, July 2022, Pages 1074–1087, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab302

Clinical reliability of genomic data obtained from spinal metastatic tumor samples

Ori Barzilai, Axel Martin, Anne S Reiner, Ilya Laufer, Adam Schmitt ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 7, July 2022, Pages 1090–1100, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac009

Deuterium magnetic resonance spectroscopy enables noninvasive metabolic imaging of tumor burden and response to therapy in low-grade gliomas

Céline Taglang, Georgios Batsios, Joydeep Mukherjee, Meryssa Tran, Anne Marie Gillespie ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 7, July 2022, Pages 1101–1112, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac022

Ferroptosis, as the most enriched programmed cell death process in glioma, induces immunosuppression and immunotherapy resistance

Tianqi Liu, Chen Zhu, Xin Chen, Gefei Guan, Cunyi Zou ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 7, July 2022, Pages 1113–1125, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac033

Detection of tumor-specific DNA methylation markers in the blood of patients with pituitary neuroendocrine tumors 

Grayson A Herrgott, Karam P Asmaro, Michael Wells, Thais S Sabedot, Tathiane M Malta ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 7, July 2022, Pages 1126–1139, https://doi.org/10.1093/neuonc/noac050

【冀培刚】

CLINICAL INVESTIGATIONS

1.二代测序在IDH野生型胶质母细胞瘤治疗决策的临床应用

Clinical utility of targeted next-generation sequencing assay in IDH-wildtype glioblastoma for therapy decision-making

Mary Jane Lim-Fat, Gilbert C Youssef, Mehdi Touat, J Bryan Iorgulescu, Sydney Whorral ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 7, July 2022, Pages 1140–1149, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab282

【冀培刚】

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

1.双重IGF1R/IR拮抗剂与GD2-CAR T细胞组合在H3K27M突变型弥漫中线胶质瘤中显现出有效的抗肿瘤活性

Dual IGF1R/IR inhibitors in combination with GD2-CAR T-cells display a potent anti-tumor activity in diffuse midline glioma H3K27M-mutant 

Emmanuel de Billy, Marsha Pellegrino, Domenico Orlando, Giulia Pericoli, Roberta Ferretti ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 7, July 2022, Pages 1150–1163, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab300

在小儿脑肿瘤中，弥漫性中线胶质瘤（Diffuse midline gliomas, DMG），H3K27M突变，包括弥漫性桥脑胶质瘤（Diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG）的预后较差。作者既往的研究发现GD2-CAR T细胞在体内表现出对DMG H3K27M突变的显着抗肿瘤活性，但需要多联合治疗模式提高疗效。在本研究中，作者对DMG/DIPG及其他儿童高级别胶质瘤中的GD2表达进行分析，并尝试鉴定可增强GD2-CAR T细胞抗肿瘤功效的化合物。

本研究采用免疫组织化学方法检测肿瘤组织标本和原代细胞系中GD2的表达，并筛选42种激酶抑制剂与GD2-CAR T细胞的组合。应用多种方式研究所选化合物对DIPG细胞死亡及CAR T细胞功能的影响。首次证明GD2在DMG/DIPG和pHGG组织样品中异质但广泛表达。证明了靶向IGF1R/IR与GD2-CAR T细胞组合具有改善抗肿瘤功效的潜力。特别是双重IGF1R/IR抑制剂linsitinib可促进肿瘤细胞死亡并增强GD2-CAR T细胞抗肿瘤活性，为将来IGF1R/IR抑制剂作为GD2-CAR T细胞治疗佐剂的转化开发提供了强有力的理论基础。

【刘竞辉】

2.IGF-1R拮抗剂增强GD2 CAR T细胞的治疗效果：DIPG的CAR T细胞是否准备好进行组合治疗

Enhancing GD2 CAR T-cell therapy with IGF-1R blockade: Are DIPG CAR T cells ready for combinatorial therapy? 

Andrea Franson, Carl Koschmann

H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（DMG）及弥漫性内生型桥脑胶质瘤（DIPG）患者的治疗方法在不断扩大，越来越多的研究者从机制、转化和临床层面探讨这一以前无法解决的疾病，越来越多的组合疗法正在被探究。

Billy等人最近发表的文章正是进行了这种类型的研究，其建立了高通量筛选，在H3K27M-DMG临床前模型中识别可增强GD2 CAR T细胞功效的激酶抑制剂。基于细胞的分析平台，筛选42种激酶抑制剂，以确定对H3K27M-DMG细胞和CAR T细胞功能的影响。这些研究指出IGF-1R/IR拮抗剂linsitinib对H3K27M-DMG细胞具有选择性毒性，且CAR T细胞耗竭程度最小。GD2-CART细胞与linsitinib联合应用可降低DIPG细胞的侵袭，并可减少肿瘤生长。并采用了一种离体模型—类器官，将植入小鼠大脑脑桥区域的人DIPG肿瘤细胞移除并培养为“器官型脑切片”，使得研究者观察并量化侵袭。该模型的优化，以及诱导多能干细胞（iPSC）脑类器官模型的广泛使用，使我们能够可视化并探究肿瘤细胞的侵袭及其对治疗的反应。

类似这样的研究试图建立在DMG/DIPG治疗早期成功的基础上，证明我们开始最终突破H3K27M突变型DMG肿瘤看似不可穿透的盔甲，也是我们进一步对这一患者群体进行多模式和组合治疗的时候了。

【刘竞辉】

3.修订的临床和分子风险分层定义了髓母细胞瘤风险适应放疗和剂量密集化疗后失败的发生率和模式：一项III期多机构研究的结果

Revised clinical and molecular risk strata define the incidence and pattern of failure in medulloblastoma following risk-adapted radiotherapy and dose-intensive chemotherapy: results from a phase III multi-institutional study

John T Lucas, Jr, Christopher L Tinkle, Jie Huang, Arzu Onar-Thomas, Sudharsan Srinivasan ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 7, July 2022, Pages 1166–1175, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab284

作者团队在一项临床III期试验中，描述髓母细胞瘤（MB）临床风险和SJMB03分子亚型的进展模式。本研究收纳155例新诊断为MB的儿童患者，接受了前瞻性多中心III期辅助放疗（RT）和剂量密集化疗联合自体干细胞移植治疗。根据临床靶体积为1cm，累积剂量为55.8Gy，进行适形放疗，头颅椎骨放疗至23.4Gy（平均风险，AR）或36-39.6Gy（高风险，HR）。同时使用450K DNA甲基化测定亚组。对肿瘤进展进行解剖分类（原发部位衰竭（PSF）+/-远处衰竭（DF），或单独的DF）和剂量学分类。

根据试验结果作者发现，适形原发部位放疗后PSF的低发生率与之前使用较大原发部位或后颅窝增大容积的研究相当。髓母细胞瘤不同分子亚群的不同空间疾病分布对局部和远处失败模式有相应的影响。改良的分子风险分层能够识别局部和后颅窝低风险患者的亚群，以及转移性失败患者，这可能有助于未来研究中放射治疗靶向的创新。而在失败风险仍然很高的分子定义的亚组中，应考虑重新评估治疗策略。

【胡亚琴】

4.复发并不远离放射治疗领域：从SJMB03的复发模式看髓母细胞瘤放射治疗的未来

The relapse doesn’t fall far from the radiotherapy field: Lessons to be learned for the future of radiotherapy in medulloblastoma from the relapse patterns of SJMB03

Frank Saran, David D Eisenstat

SJMB03是第一个在统一方案中招募所有阶段髓母细胞瘤（MB）患者的研究。这项始于20世纪90年代末的试验在2003年至2013年间开放招募。首次前瞻性地将生物学数据与风险分层和治疗范式结合起来，基于先前存在的平均危险（AR）和高风险（HR）疾病的概念。当时公认的AR MB治疗的RT标准是颅脊椎照射（CSI），然后使用直接和平行对向场的二维（2D）计划方法增强整个后颅窝（CCG-9892、COG-A9961和SIOP PNET-4）。然而，放疗治疗质量保证成为大家关注的焦点。

在AR队列中，尽管WNT亚组原发性肿瘤患者无论分期都实现了100%生存率的儿童癌症目标，但在主治AR MB的失败模式非常低，并且在局部和远处失败之间分布均匀，SHH原发性肿瘤的局部复发率在统计学上更高。对HR队列来说，HR患者被定义为神经轴内的转移性疾病（M1-M3）或手术后原发部位的残留疾病（>1.5cm²），该协议为HR患者的靶向位点和剂量提供了明确的定义。

SJMB03研究人员最近研究了大脑亚结构，RT剂量和认知结果。SJMB12已经在这个方向上迈出了一小步，进一步减少了原发性肿瘤床的体积，并在原发性WNT肿瘤患者中进行了剂量适应。

【薛国廉】

5.伏立诺他、异维甲酸联合化疗在婴幼儿胚胎源性脑肿瘤中的应用：一项小儿脑肿瘤联盟报告（PBTC-026）

Vorinostat and isotretinoin with chemotherapy in young children with embryonal brain tumors: A report from the Pediatric Brain Tumor Consortium (PBTC-026) 

Sarah E S Leary, Lindsay Kilburn, J Russell Geyer, Mehmet Kocak, Jie Huang ...

Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 7, July 2022, Pages 1178–1190, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab293

中枢神经系统胚胎性肿瘤是婴幼儿（1岁前）最常见的恶性肿瘤，本研究评估了伏立诺他联合异维甲酸这种非细胞毒性化疗方案联合多药强化化疗方案的可行性和安全性，旨在为婴幼儿胚胎性脑肿瘤的治疗提供依据。

PBTC-026是一项前瞻性多中心临床研究，纳入对象为新发胚胎性脑肿瘤的婴幼儿（<48个月）。治疗方案为：3个周期（每个周期21天）的诱导治疗，包括伏立诺他、异维甲酸、顺铂、长春新碱、环磷酰胺和依托泊苷；3个周期（每个周期28天）的顺铂联合噻替哌巩固治疗；12个周期（每个周期28天）的伏立诺他联合异维甲酸维持治疗。M0期的髓母细胞瘤患儿在巩固治疗后接受了局部放疗。肿瘤分子分型通过DNA甲基化芯片确认。

研究共有31名患儿最终纳入本临床研究，平均年龄26个月（6-46个月），其中男性19人（61%）。20名患儿确诊为髓母细胞瘤，11名患儿确诊为中枢神经系统胚胎性肿瘤。24名患者在预定的98天窗口期内完成了诱导治疗。31名患儿5年无进展生存期（PFS）为55±15个月，总生存期（OS）为61±13个月。针对髓母细胞瘤患者，Group 3型（12例）患儿5年PFS为42±13个月，SHH型为80±25个月。多层菊形胚胎性肿瘤（ETMR）（6例）患儿五年PFS为33±19个月。

综上，研究者认为伏立诺他联合异维甲酸加入强化细胞毒化疗方案在治疗婴幼儿胚胎性脑肿瘤中是安全可行的，分子特征可进一步明确胚胎性脑肿瘤的组织诊断，针对Group 3型髓母细胞瘤和ETMR患儿风险更高，预后更差。未来需要更多研究来明确此类治疗方案在高风险人群中的治疗效果。

【黄麒霖】

6.婴幼儿脑肿瘤临床试验：超越可行性

Infant brain tumor trials: Beyond feasibility

Eric Bouffet, Lucie Lafay-Cousin

本期Neuro-Oncology中，Leary等报道了PBTC-026的临床研究结果，该研究探究了中枢神经系统胚胎性肿瘤患儿使用连续大剂量化疗方案联合非细胞毒性药物（伏立诺他和异维甲酸）的安全性和可行性。该研究表明，通过强化化疗方案，SHH型髓母细胞瘤患儿（约占该年龄层次的50%）将有较好预后，根据其他临床试验结果，SHH型髓母细胞瘤及时不进行放疗，预后结果仍令人满意，因此针对该类患儿，是否需行局部放疗仍待商榷。针对Group3型髓母细胞瘤，研究结果令人堪忧，需等待COG ACNS0334及其他临床试验结果的报告。目前研究数据表面，接受大剂量化疗（HDC）的Group 3型髓母细胞瘤患儿5年生存率得以提升。值得关注的是，PBTC-026研究进一步强调了分子诊断在准确提供病理诊断中的作用，如多层菊形胚胎性肿瘤（ETMR）在当前无明确专家共识的情况下，尽管明确诊断无法改变当前的治疗方案，但可向患者及家属传达更为清晰的预后信息。

综上，PBTC-026试验证实了非细胞毒药物（伏立诺他和异维甲酸）联合大剂量化疗方案治疗中枢神经系统胚胎性肿瘤患儿的安全性及可行性，未来需要更多的临床试验和药物来完善优化该类患儿的风险分层和治疗方案。

【黄麒霖】

7.评估前瞻性KiProReg研究中应用质子治疗的儿童局灶性颅内室管膜瘤患者的治疗剂量、体积和结局

Evaluation of dose, volume, and outcome in children with localized, intracranial ependymoma treated with proton therapy within the prospective KiProReg Study 

Sarah Peters, Julien Merta, Laura Schmidt, Danny Jazmati, Paul-Heinz Kramer ...

室管膜瘤是最常见的儿童中枢神经系统肿瘤之一，在诊断时多数为局部无转移。但对非转移性室管膜瘤的理想治疗仍存在争议。虽然近年来分子亚型被进一步了解，但对治疗方案的影响并不大。当前的最佳治疗方案包括手术完成后给予放疗。由于年龄小，主要的关注为迟发反应。随着质子治疗的出现，越来越多的儿童患者接受质子治疗。德国Essen医科大学西德质子治疗中心的Sarah Peters进行本研究，是欧洲目前接受质子治疗的儿童室管膜瘤最大人群患者，可能有助于制定国际标准。研究目的为评估儿童室管膜瘤质子治疗的标准剂量和体积。

所有纳入分析的患者均加入前瞻性研究KiProReg。患者为无转移的颅内室管膜瘤，年龄＜18岁，WHO 2/3级，诊断时完成头颅MRI和腰椎穿刺。2013年9月-2018年12月，共纳入105例患者纳入该研究。来自13个国家，男60例，中位诊断年龄男2.5岁，女2.2岁，接受质子治疗的中位年龄为2.8岁。50例患者获得分子表型，39例幕下肿瘤，37例分为EP-PFA亚型，2例为EP-PFB亚型。11例幕上肿瘤，7例显示RELA融合，2例YAP融合，2例NEC。所有患者在接受质子治疗前均接受手术治疗，71.4%患者获得GTR。

本研究表明，对儿童局灶性室管膜瘤患者，质子治疗有效且耐受良好。但多次手术患者PFS更差。将来的研究应对风险因素及肿瘤基因做个体评估并制定治疗策略。由于小儿癌症的罕见性，为了改善患者的治疗，分享结果对于全球经验获得是必要的。

【冀培刚】

8.儿童室管膜瘤的质子治疗：我们在哪里

Protons for pediatric ependymoma: Where are we now？

Bernadine R Donahue, Shannon MacDonald

在最近一期《Neuro-Oncology 》中，西德质子治疗中心的Peters等人分享了他们在105例室管膜瘤患儿中使用质子治疗的经验。这项研究的重要性在于它在当代质子时代前瞻性地收集数据，并报告了结果。然而，作为一项针对各种不同方案治疗的儿童的注册研究，考虑到国家和国际治疗方案的固有差异，包括化疗使用的差异，需谨慎解释整组的结果。此外，该队列包括13名接受挽救或肿瘤进展治疗的患者，因此可能会混淆一些生存数据。此外，众所周知，治疗医生通常选择对较年幼的儿童使用较低剂量，对严重疾病使用较高剂量：结果的中位剂量为59.4（范围54-62 Gy），但没有对较低和较高剂量进行前瞻性随机分组，因此很难得出与剂量比较相关的有力结论。该研究单因素分析显示，接受<59或>59 Gy放射剂量患者的LC或PFS没有显著差异，但很难理解接受<59 Gy的GTR（全切）/NTR（近全切）患者3年PFS仅为相对较差的47.6%。对PFS进行了多因素分析，仅显示了与手术次数相关；目前尚不清楚为什么这是唯一有意义的影响因素，但随着随访时间的延长和持续分析，这一点可能会变得更清楚。

尽管存在上述担忧，但这一欧洲经验为儿童室管膜瘤质子治疗的文献增添了新的内容，并且在不良反应方面令人放心。去年，佛罗里达大学和哈佛医学院报道了迄今为止关于质子治疗儿童颅内室管膜瘤最大患者系列结果。中位放疗剂量55.8 Gy，7年LC、PFS和OS分别为77.0%、63.8%和82.2%。在中位随访5年中，晚期毒性明显较低。

质子治疗目前在美国的40个中心和全球89个中心可用，且质子的使用将逐渐增加。毫无疑问，质子的物理性质对于几乎所有的放射计划来说都是优越的，而儿童室管膜瘤是最理想的疾病部位之一。诊断年龄小、常位于幕下，可以保护颞叶、耳蜗、下丘脑和垂体，从而降低生长激素缺乏、听力和神经认知功能受损的风险。有希望避免后期影响，使“正常”生活成为可能。期待来自大型综合性前瞻性试验和数据库（如儿科质子联合会注册中心）的更多发现。

【冀培刚】