背景:

胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，尽管不断努力探索新的治疗模式，但总体生存率仍然很低。鉴于这些结果，人们已经在努力缩短治疗时间。最近的数据报告了CyberKnife (CK)分割立体定向放射外科(SRS)在使用5次分割方案治疗GBM中的安全性。最新的伽玛刀(GK)模型也支持无框架SRS，但尚未见使用GK SRS治疗原发性GBM的结果报道。

胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见的原发性恶性脑瘤。尽管正在努力探索更有效的治疗方法，但总生存率仍然很低，初始诊断后的中位生存时间为15个月，5年生存率为~ 5%。标准治疗是最大限度的安全手术切除，然后放射治疗剂量为60 Gy ，30次分割(fx)，肿瘤治疗野下同部辅助使用替莫唑胺(TMZ)。建立GBM医疗标准的早期试验只包括表现良好的年轻患者。已知在75至84岁的患者中GBM的发病率最高，老年/体弱患者的情况比年轻和健康患者更糟，中位生存时间约为6个月，因此已作出努力缩短治疗时间，以提高治疗依从性，并使患者在剩余生命中有机会在治疗中心外度过更多时间。一些研究已经证明大分割、缩短放疗方案对选定的老年患者和/或那些性能状况不佳的患者的有效性。2004年，一项前瞻性试验随机选取了100名60岁及以上的术后患者，分别接受60Gy(30 fx)和40Gy(15次 fx)的放疗，未进行化疗。中位生存期为5.1个月，标准放疗和短程放疗分别为5.6个月。作者得出结论，在60岁以上未接受全身治疗的患者中，将辅助放疗缩短至三周疗程对总体生存率没有影响。Perry等后来发表了一项随机试验的结果，结论是在患有GBM的老年患者中，在短疗程放疗中加入TMZ比单独进行短疗程放疗的生存时间更长。最近的一项III期非劣效性试验将98名一般状况较差/高龄的GBM患者随机分配接受较短的5次分割治疗方案(25 Gy / 5 fx)与40 Gy / 15 fx。总体生存率和无进展生存率无差异。此外，在接受两种治疗方案的患者之间，生活质量指标没有差异。在这项研究中，患者在兆压设备、钴-60或直线加速器上进行治疗。不允许单次分割立体定向放射外科，不需要基于MRI的治疗计划，对固定技术/图像引导参数没有明确的概述[, patients were treated on megavoltage equipment, cobalt-60 or linear accelerators. Single fraction stereotactic radiosurgery (SRS) was not permissible, MRI-based treatment planning was not required, and immobilization techniques / image-guidance parameters were not definitively outlined.]。

SRS利用高度精确的辐射技术，允许剂量增加和向肿瘤提供消融剂量，同时最小化对邻近正常组织的照射剂量。射波刀(CyberKnife, CK)是一种图像引导的无框机器人SRS系统。一个轻便的直线加速器安装在机械臂上，使CK能够进行非等中心治疗。最新版本的更大的允许视野尺寸更好地符合大型不规则形状的病变，允许显著减少射线束数量和治疗时长。ICON是最新版本的伽玛刀(GK)，还支持使用锥形束CT (CBCT)的无框架SRS，允许定义立体定向坐标和每日定位。ICON还集成了一个基于红外摄像机的内部运动管理(IFMM)系统，允许使用热塑性面罩进行固定，而不需要侵袭·性金属框架。计划可以提前完成，可以相当有效地交付多次分割。在最近发表的一项I/II期试验中，5次分割SRS与同时使用CK的TMZ，新诊断的GBM患者术后接受25-40 Gy剂量递增的治疗，以确定最大耐受剂量(MTD)。作者发现，5次分割SRS合并TMZ的MTD为40 Gy, 5次分割（ fx），有限的1 - 2级毒性，对生存无统计学影响。一些剂量学分析表明，因为能够保留更多的正常脑组织，剂量衰减更好，而且GK有由医生主导正向治疗计划的灵活的工作流程，GK是较好的脑部SRS治疗方式，它[GK is a superior modality for brain SRS owing to the ability to spare more normal brain tissue with better dose fall-off, and GK has a flexible workflow with physician-led forward treatment planning ]。在这项研究中，我们报告了我们的机构经验，使用ICON伽玛刀分割SRS治疗在新诊断的GBM管理的可行性。

目的:

报道ICON型伽玛刀（GammaKnife） 5次分割SRS治疗在新诊断GBM治疗中的可行性。

方法:

在这项单中心研究中，我们回顾性分析了2017年1月至2021年12月在我们的医疗中心接受使用ICON型伽玛刀的分割SRS治疗新诊断的GBM的所有患者。提取患者人口统计数据、先期手术切缘、分子分型、放射治疗体积、全身治疗和随访影像学结果，以报告肿瘤预后。

这项研究的方案得到了我们医院机构审查委员会的批准。我们回顾性分析了从2017年1月到2021年12月在我们中心使用ICON伽玛刀接受分割SRS治疗新诊断的原发性GBM的所有患者。在先期活检和/或最大限度手术减体积后，在与我们机构的神经外科医生、放射肿瘤学家和神经肿瘤学家进行多学科讨论后，选择患者进行分割GK-SRS。所有患者在手术/活检后24小时内进行磁共振成像(MRI)，以进行无框架GKRS治疗规划。一直到C3椎体获取1毫米薄层容积轴位图像，将T2和T1对比增强图像用于治疗计划。将MRI图像导入GammaPlan 11.1.1版本，定义头皮边界。放射肿瘤学家和神经外科医生都参与了治疗计划。

在MRI T1增强图像序列中，除了残留的大体病变外，切除术后的瘤床和相应的对比增强被描述为大体肿瘤体积(GTV)。临床靶体积(CTV)包括GTV以外的1-1.5 cm的解剖边界，以包含显微镜下的疾病，类同于其他公认的大分割辐射轮廓勾画指南。最终计划靶体积(PTV)包括2毫米的边缘扩展，处方剂量为15 -25Gy至50-60%等剂量线，由治疗放射肿瘤学家和神经外科医生酌情决定。

治疗计划完成后，如之前在我们的机构所述，在ICON型 GK设备中进行患者设置和治疗交付。简单地说，当患者处于仰卧位时，我们在患者的脸上制作了一个加热的热塑性塑料口罩，将口罩的边缘折叠到鼻孔周围，以防止锋利的边缘。然后，我们部署IFMM摄像机，并将圆形反射标记放在患者的鼻子上，以实时监测内部运动。使用Gamma Plan的配准算法进行CBCT并与计划MRI进行配准。一旦MRI-CBCT登记完成，重新计算剂量分布，以反映患者的实际治疗位置和参考CBCT定义的几何形状。审查了最新的剂量分配情况，并在必要时对计划作修改，以确保给靶区足够的剂量和给危及器官以可接受的剂量。一旦最终分配和治疗方案获得批准，进行第二次CBCT定位并注册配准到参考CBCT。更新的剂量分布和剂量-体积直方图(DVH)反映治疗前CBCT中患者的几何形状，如果满意，则进行治疗。后续分割只需要一次治疗前CBCT定位。IFMM的内部监测设置允许鼻尖在治疗过程中移动3毫米，但这一公差可由治疗医生自行决定。偏差超过阈值>30秒自动终止放射照射，将患者从GK设备中移出，在恢复治疗前需要重复CBCT定位。放疗结束后，患者由他们的主治神经肿瘤科医生、放射肿瘤科医生和神经外科医生密切随访。

本研究从电子病历中提取数据点，包括患者人口统计、手术切缘、分子分型、放疗体积、全身治疗和随访影像学结果。使用GraphPad Prism 7.0计算该患者队列的中位随访时间、中位PFS、中位OS和其他描述性统计数据。

结果:

我们确定在上述时间内接受治疗的6例患者。确诊时的中位年龄为73.5岁，66%为男性，中位Karnofsky一般表现状态[ Performance Status (KPS)]为70岁。所有肿瘤均为IDH野生型，除1例外均为MGMT甲基化并同时接受替莫唑胺(TMZ)治疗。在该组中，无进展生存期与无明显辐射毒性的历史数据相当。

2017年1月至2021年12月期间，我们确定了6例新诊断的GBM患者，使用ICON伽玛刀进行分割SRS治疗。确诊时的中位年龄为73.5岁(范围47 - 82)，66%为男性，中位Karnofsky 一般表现状态 (KPS)为70(范围60 - 80)。免疫组化染色均为IDH野生型。使用初次手术标本，用亚硫酸氢盐处理DNA，用PCR引物扩增MGMT启动子CpG岛的前21个CpGs，然后用熔融曲线分析来区分甲基化和未甲基化的等位基因。除一人外，所有患者MGMT甲基化。从手术/活检到放射外科开始和完成的中位时间分别为17天(范围7 - 27)和22天(范围13 - 33)。值得注意的是，2例患者根据术后MRI进行了大体切除，3例患者进行了次全切除。除1例患者外，所有患者接受同步TMZ下的放射治疗，所有患者接受至少1个周期的辅助TMZ。所有患者的处方剂量为25Gy至60%等剂量线，按5次分割，只有一名患者的剂量为15Gy至50%等剂量线，5次分割。中位计划治疗容积(PTV)为87cc(范围20 - 147)，其中包括2mm的PTV边缘扩展。在接受治疗的患者中未发现急性与辐射相关毒性反应。

放射治疗结束后平均42天(范围24 - 61)进行脑MRI检查。使用实体瘤反应评价标准(RECIST)标准，2例患者完全缓解，2例患者病情稳定，2例患者部分缓解。在第一次治疗后成像时，没有患者出现疾病进展。中位随访时间为8.0个月(范围6.5 55)，早期分割SRS后的中位PFS（无进展生存期）为5.6个月(范围3.1 -36)。没有达到中位OS，因为在复查图表时，除1例患者外，其余患者均存活。3例患者在诊断日起6个月、7.6个月和7.0个月时仍无临床或影像学证据。1例患者在3.1个月时影像学显示复发，总体生存期为10.0个月。死亡是由于神经系统疾病的进展。1例患者在5.6个月时影像学显示疾病复发，目前在10个月时病情稳定。令人兴奋的是，一名患者在完成并发和辅助TMZ 12个周期后，PFS为3.0年。复发时，他接受了外科减瘤术，随后使用贝伐珠单抗和派姆单抗。卡铂被加入到他的全系统治疗方案中，因为疾病的间隔进展缓慢，但在诊断后4.5年仍然存活。出于教育目的，我们分别在图1和图2中提供了该患者的影像学特征和治疗计划。

图1所选患者(a)接受ICON 伽玛刀放射外科治疗前24小时脑部MRID的T1 -轴位和矢状位对比后图像，(B)放射外科治疗结束后一个月，按RECIST标准显示部分缓解，(C)放射外科治疗结束后3年，影像学证据显示疾病进展。

图2从GammaPlan 11.1.1版本的治疗计划软件中获得的截图，其中包含了使用GammaKnife ICON接受分割放射治疗的患者在术前减体积后的T1-后对比脑MRI图像。红色部分为术后预期治疗体积，通过与术前成像融合以及与神经外科团队密切合作确定残余病变与术后变化(15.5 cc体积)。黄色和绿色分别代表50%和20%等剂量线。剂量处方按50%等剂量线(黄色)。综上所述，治疗体积的覆盖率为99%，选择性为58%，每次分割的射线开启照射时长为12.1分钟。

讨论：

据我们所知，这是第一个报道使用 ICON型伽玛刀进行分割SRS治疗新诊断GBM（胶质母细胞瘤）的可行性的研究。随着大分割治疗方案的不断发展，使患者有机会在治疗设施之外度过更多的剩余时间，ICON型伽玛刀（GammaKnife ICON）似乎是我们机构为GBM患者选择的合理方法。传统上，从手术到完成辅助常规分级放化疗的时间通常可以超过两个月。这对患者及其家属构成了重大负担。基于这一小型回顾性分析，使用GammaKnife ICON可以将这一持续时间缩短至1个月以下。这种方案可能特别适用于那些由于患者情况或社会经济障碍(包括交通和财务限制)而难以协调门诊日常交通的患者。

需要强调的是，在决定使用GammaKnife ICON时，治疗体积（treatment volumes ）是非常重要的考虑因素。对于肿瘤体积明显较大或有切除瘤腔的患者，使用这种方式的治疗时间可能过长，因此不可行。因此，有必要与治疗的医生和物理学家进行讨论，以确保这种方法对每个患者的可行性。本研究中所有患者均为IDH野生型肿瘤，除1例外均表现有MGMT启动子甲基化。众所周知，MGMT启动子甲基化与改善GBM的预后相关，很可能是烷基化剂敏感性的预测标志物。值得注意的是，有一个未甲基化肿瘤的患者也是有3.0年的最长PFS的患者。该患者也没有同时接受TMZ和放射外科治疗。在未来的研究中，重要的是了解MGMT甲基化和同时使用TMZ对接受使用GammaKnife ICON的大分割方案的患者的预后的影响。

尽管我们的样本量很小，但无进展生存期似乎与历史数据相当。Roa等人报道，采用类似的大分割剂量方案(25 Gy，5次分割)，中位PFS为4.2个月。在这项试验中，不需要MRI为基础的治疗计划和图像引导。此外，本试验不要求基于SRS的治疗有更严格的质量保证公差。在我们的研究中，许多患者尚未发生疾病复发，这限制了我们提供更具体的进展时间和总体生存时间的能力。

结论:

ICON型伽玛刀可作为部分经选择的GBM患者的潜在治疗选择，值得在前瞻性背景下作进一步研究。

作为第一个报道使用 ICON型GammaKnife进行分割SRS治疗新诊断GBM的经验的研究，该治疗模式似乎是安全可行的，与历史对照的肿瘤结果相似，且没有显著的辐射诱导毒性负担。因此，在需要缩短治疗时间的特定患者中，ICON型GammaKnife 可以作为一种多学科环境下与患者和家属讨论的选项。