美国俄亥俄州克利夫兰市克利夫兰诊所癌症生物科的Eunnyung Bae等研究从GBM肿瘤内皮细胞分离得到的与肿瘤相关CD31+细胞和从正常脑内皮细胞分离得到的CD31+细胞的血管形成过程时，发现整合素α3β1在TECs中上调，并且TECs的血管形成和出芽都可以通过整合素α3β1的功能性阻断靶向抑制血管形成。结果发表在2022年7月的《Nature Communications》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Bae E, et al. Nat Commun. 2022 Jul 25;13(1):4268. doi: 10.1038/s41467-022-31981-2.】
胶质母细胞瘤（GBM）是常见的原发性恶性脑肿瘤。肿瘤坏死和微血管增生是GBM的病理标志，因此应将GBM中的肿瘤血管系统作为药物开发的主要目标。正常脑组织血管结构由内皮细胞、周细胞和星形细胞构成；而GBM血管形态异常，失去正常功能，导致血脑屏障破坏。新血管通过已有的血管生成；研究发现肿瘤相关血管生成涉及刺激内皮细胞出芽、迁移、增殖的多个因素；在GBM的内皮细胞管腔和血管形成的机制尚未深入研究。整合素是一个异二聚体受体家族，已证明通过多种不同的机制，发挥协调血管生成的关键作用。美国俄亥俄州克利夫兰市克利夫兰诊所癌症生物科的Eunnyung Bae等研究从GBM肿瘤内皮细胞（TECs）分离得到的与肿瘤相关CD31+细胞和从正常脑内皮细胞（NECs）分离得到的CD31+细胞的血管形成过程时，发现整合素α3β1在TECs中上调，并且TECs的血管形成和出芽都可以通过整合素α3β1的功能性阻断靶向抑制血管形成。结果发表在2022年7月的《Nature Communications》在线。
作者首先使用体外模型比较从人类GBM肿瘤中分离的TECs与NECs在血管形成和萌芽产生的动力学方面的差别。与NECs相比，在TECs中观察到血管结构出现更早，表明TECs血管形成更快速。与NECs相比，可见TECs血管萌芽长得更大。
随后，作者为比较TECs和NECs的基因表达差异，将分离到的NECs和TECs使用芯片进行基因表达检测。在基因表达芯片中，分析整合素与血管生成的其它基因的表达时，发现整合素α3在TECs中过表达；与NECs相比，整合素α6和血管内皮-钙粘蛋白（VE）表达较低。该结果也通过qRT-PCR和免疫印迹得到验证。与体内正常脑组织中的NECs相比，人GBM活检标本的TECs整合素α3亚基表达增高。为进一步研究TECs中整合素的功能，作者将TECs或NECs与整合素α3亚基 （P1B5）的功能阻断抗体一起培育。用P1B5处理TECs后，导致平均血管数减少40%，平均血管萌芽数减少62%；而用P1B5处理NECs，对血管数没有显著影响。采用整合素α7亚基功能阻断抗体可显著减少TECs的血管形成，但没有减少血管萌芽数量，表明整合素α7β1在TECs的血管形成中起作用。该结果在GBM类器官中也得到验证，表明整合素α3β1的阻断可以特异性靶向肿瘤来源的血管，对正常血管的影响小。最后作者检测整合素α3β1对TECs的巨胞饮作用和胞吐作用。结果表明，整合素α3β1/CD151可以促进TECs中的巨胞饮作用。为确定整合素α3β1在血管形成过程中参与胞吐作用，作者应用巨胞饮TMR-dex和H4A3抗体的共定位百分比量化TECs与整合素α3β1的封闭抗体孵育后的胞吐作用。结果发现，与整合素α3β1阻断抗体孵育减少巨胞饮TMR-dex和H4A3抗体的共定位数，表明整合素α3β1在血管形成期间促进胞吐作用。这些功能主要由于整合素α3β1增强TECs中的钙内流，从而促进巨胞饮作用和血管形成。
综上所述，该研究验证GBM中形成侵袭性新生血管机制，促进肿瘤内皮细胞中血管结构的形成；整合素α3β1的过表达在促进GBM与肿瘤相关的内皮细胞的管状结构形成起核心作用；阻断α3β1功能可减少GBM培养物中与肿瘤相关内皮细胞的出芽和血管结构的形成以及血管密度改变。整合素α3β1可能是针对胶质母细胞瘤血管系统的治疗靶点。
声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、神内资讯、脑医咨询、Ai Brain 所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。
投稿邮箱：NAOYIHUI@163.com
未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。
