近期，美国得克萨斯州立大学的Adam Kosti等采用高通量测序筛选、蛋白质印迹法、转录组学分析、脂质组学分析以及生存分析等研究，发现同时调节受体酪氨酸激酶信号传导通路和脂质动力学的关键分子，即E74样ETS转录因子4。通过体内和体外实验对该分子及两条通路对GBM表型的影响，其作用机制和对GBM治疗的重要性进行验证。结果发表于2022年7月的《Neuro-Oncology》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Kosti A, et al. Neuro Oncol. 2022 Jul 21;noac179. doi: 10.1093/neuonc/noac179. [Epub ahead of print]】
多形性胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见和侵袭性的脑肿瘤，中位生存时间仅为13个月。当前针对GBM进行一系列测序工作，但针对不同亚型的靶向治疗仍未实现。GBM表现出显著的转录组可塑性，可在治疗等因素作用下实现分子亚型的转换，从而抵抗治疗、肿瘤复发。了解基因调节、确定基因间协同拮抗相互作用及基因对GBM表型和相关通路的影响，对于改善治疗结果和预防复发至关重要。近期，美国得克萨斯州立大学的Adam Kosti等采用高通量测序筛选、蛋白质印迹法、转录组学分析、脂质组学分析以及生存分析等研究，发现同时调节受体酪氨酸激酶（RTK）信号传导通路和脂质动力学的关键分子，即E74样ETS转录因子4（ELF4）。通过体内和体外实验对该分子及两条通路对GBM表型的影响，其作用机制和对GBM治疗的重要性进行验证。结果发表于2022年7月的《Neuro-Oncology》在线。
研究结果显示，通过GBM细胞系的高通量筛选，结合细胞增殖、凋亡及表达量对患者生存的影响，明确转录因子网络中ELF4这一关键基因。结合TCGA和CGGA数据库验证发现，ELF4的表达量在GBM/复发组/及侵袭性更强的GBM亚组中比正常组织和低级别胶质瘤/原发组/侵袭性较低的GBM亚组高。在胶质瘤干细胞系（GSCs）中敲低ELF4发现细胞增殖受到明显抑制。在小鼠胶质瘤原位模型中，ELF4敲除组小鼠存活率明显增加，而且接受多西环素治疗后，敲除组小鼠颅内肿瘤体积较对照组明显缩小。
研究者利用转录组分析，对ELF4相关功能进行富集后，发现该基因与神经元分化的调节、细胞外基质组织、受体信号传导和脂质运输等功能相关；ELF4对受体酪氨酸激酶（RTK）信号传导和脂质稳态过程的影响尤为显著。利用荧光素酶报告实验，揭示ELF4直接调节RTK-MAPK信号通路。通过脂质组学分析，作者认为，ELF4对维持特定的磷脂水平十分重要；在敲低ELF4后，磷酸胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）水平显著降低，并通过蛋白互相作用进一步证实ELF4与脂质平衡的相关性。
RTK信号传导和脂质平衡是两个共同依赖、相互促进的通路，一组基因增加磷脂池，另一组直接负责RTK信号传导。作为相互联系基因的正向调节器，同时参与两条通路的ELF4，在两条通路间起着桥梁因子的作用。基于上述发现的ELF4在GBM中的作用机制，作者通过结合RTK抑制剂（达沙替尼）和脂质平衡抑制剂（洛伐他汀），针对GSCs进行处理；结果发现，这两种药物有协同作用，可以有效降低GSCs的细胞活力，抑制其增殖，其机制与敲低ELF4后降低其表达类似。
综上所述，该研究表明ELF4是同时参与调控RTK信号传导和脂质动力学通路的转录因子，降低ELF4表达水平可以抑制肿瘤的增殖和生长，而结合使用同时抑制这两种途径的药物可能产生协同作用，类似于敲低或敲除ELF4，可能对GBM患者有潜在治疗作用，该研究为GBM的治疗提供了新思路和途径。
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