《Neuro-Oncology》2021年5月文章

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2021年06月20日发布 | 1330阅读

万大海

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刘志强

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王樑

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Neuro-Oncology

Volume 23, Issue 5, May 2021

本期编译：

万大海、刘志强、白　皓、段厚州

山西医科大学第一医院

翟玉龙

西安唐都医院

付　强、淳树松、宋　飞

新疆医科大学第一医院

林　毅

中国医科大学第一医院

张韫泽

西安唐都医院

牟岳阳

西安唐都医院

组稿、审校

王　樑

西安唐都医院

Neuro-Oncology

2021年5月速览

EDITORIALS

1.不同髓母细胞瘤小鼠模型的血脑屏障存在差异

Not all mouse blood-brain barriers are created equal

James Felker, Sameer Agnihotri

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 705–706, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab056

髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤，分为四个不同的分子亚群：WNT、SHH、group 3和group 4。虽然人们对髓母细胞瘤各分子亚型有了更多的了解，但治疗方法仍采用放疗和化疗。由于BBB（血脑屏障）阻碍药物通过，新型靶向疗法在髓母细胞瘤中仍未获得可靠效果。只有WHT组患者存活率较高，其解释为是由BBB“紧密性”降低引起。因此，BBB在髓母细胞瘤研究中有重要意义。

为了重建儿童脑肿瘤的真实三维体内环境，常用的体外模型使用Transwell小室，将星形胶质细胞、内皮细胞和周细胞共同培养，实现培养皿中模拟血脑屏障，该方法虽然有益于实验，但简化了血脑屏障；此外还利用生物工程和生物聚合物技术评估真实血流状况，但该方法缺乏真实微环境的复杂性；BBB有机化合物是一种新兴的、很有前途的体外模拟模型，该系统具有检测新疗法穿透器官系统的能力。但这些模型都不能准确地证明肿瘤中的血脑屏障可能与非肿瘤血脑屏障不同。为了评估肿瘤环境，髓母细胞瘤新疗法的临床前测试采用基因工程小鼠模型（GEMM）和原位异种移植（PDOX）技术进行研究。

尽管Genovesi等人成功证明了这些模型中血脑屏障的差异，但仍无法确定哪一个模型更好地代表了人类髓母细胞瘤中的情况；是否能够利用这些知识开发出一种治疗方法，把“紧密型”的血脑屏障变成“漏血型”的血脑屏障，从而提高治疗效果。这些都需要采取进一步研究提高对髓母细胞瘤复杂血脑屏障的认识。

【刘志强，万大海】

2.循环不止

You spin me right ‘round

Youri Hoogstrate, Pim J French

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 707–708, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab032

环状RNA是一类RNA分子，它们获得环状结构是由于外显子的剪接供体位点与上游（5 '）剪接受体位点的反向剪接形成的。因为它们的5 '和3 '端是共价结合的，所以其转录本是环形的。这种封闭的结构可以防止它们被外切酶降解，使它们在体内比线性RNA更稳定。非编码环状RNA扮演着不同的角色，其中包括microRNA及RNA结合蛋白。

在本期的Neuro-Oncology中，Liu等人提供了一项关于EGFR中一种特定环状RNA的检测、存在和功能意义的全面研究。他们利用RNA测序技术，对脑肿瘤起始细胞、神经干细胞和正常人类星形胶质细胞进行RNA测序。并特别报道了EGFR中一种特殊的“背剪接”变异在脑肿瘤起始细胞中上调环状RNA，并通过多种独立的技术证实其存在。这种特殊的环状RNA包含一个开放阅读框架，一个开始密码子，但没有停止密码子。由于转录本是环状的，这意味着当翻译开始时，可能会产生一个包含由外显子转录本编码的多个重复肽序列的蛋白质。作者分析了该circEGFR，发现敲除可以降低野生型EGFR蛋白水平和下游通路的激活，并减少集落形成和增殖。作者表明，敲低circEGFR后，EGFR蛋白水平的降低是由于circEGFR对EGFR蛋白的稳定作用丧失：circEGFR和wtEGFR可直接相互作用，并影响野生型蛋白的泛素化。

该研究全面阐述了一个来自EGFR基因的环状RNA的存在，并证明了其功能的重要性。为神经胶质瘤中复杂的表皮生长因子受体信号通路增加了新的内容，并且是第一个显示环状RNA在神经胶质瘤中作用的研究之一。

【翟玉龙】

3.低级别胶质瘤患者的认知功能预后

Cognitive outcomes in patients with low-grade glioma

Daniel M Trifiletti, Paul D Brown

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 709–710, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab033

几十年来，放射治疗在低级别胶质瘤（LGG）患者的临床治疗中发挥了关键作用。有两个关键实验包括EORTC 22845和RTOG 9802.1,2确定了LGG的治疗标准，确定何时实施放射治疗，但它们对治疗后的认知功能评价不够客观。

目前放射肿瘤专家现在普遍认为将海马定义为放射治疗计划中应避开的结构。在EORTC 22044-26033的一项二次分析中，Klein和他的同事研究了脑放疗和替莫唑胺单药治疗对LGG患者记忆功能的影响。结论是治疗组在1年时的认知结果没有差异。但本研究未深入分析海马等特定脑组织结构受放疗的影响且1年的随访期过于短暂。Klein等人还指出认知功能不仅仅依赖于海马体，未来的研究领域将致力于详细描述高级皮质和皮质下神经结构与其各自的辐射剂量耐受性之间的关系。

NRG-BN005（NCT03180502）正在积极招募WHO II-III级（IDH突变型）胶质瘤患者，并对其进行随机分配，以接受强度调制放射治疗（IMRT）或质子束放射治疗（PBT），主要目的是通过一系列认知测试衡量这些放射技术随着时间的推移对认知功能预后随时间的影响。

随着我们对脑辐射损伤生物学基础认识的不断提高，仍需要进一步改善放射疗法，以确保更好的预后，包括控制肿瘤和良好的认知功能。同时我们希望有新型药物能够作为正常脑的辐射保护剂，同时不抑制放射治疗的疗效。

【淳树松，付强】

4.高级别胶质瘤接受标准治疗后最佳的MRI随访方案是什么？

Is there an optimal MRI surveillance schedule for patients with high-grade glioma after standard-of-care-therapy?

Mary Jane Lim-Fat, Pejman Jabehdar Maralani

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 711–712, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab053

预测高级别胶质瘤复发早晚的高级影像和分子标志物已成为有希望的活跃研究领域。目前，MRI是HGG在治疗计划和随访中的影响选择。目前临床治疗胶质瘤时多久复查一次磁共振主要根据社会因素和机构指南（美国国家癌症综合网络指南）而非除病理级别外的个体肿瘤的生物标志物。对HGG而言，一般术后第一次扫描在术后48小时内，第二次在放化疗同步结束后2-8周，作为一个新的治疗基准点。但此时一些放疗反应如假性进展很常见可能类似肿瘤进展。因此在改变治疗方案或者增加新的治疗之前应至少重复扫描一次。放疗后，3年内每2-4个月复查MRI，然后每3-6个月复查直至终生。在本期Neuro-Oncology中，Ji等展示了一种根据参数调整的 MRI随访方案。回顾性分析了277名在单机构标准治疗后的间变星形细胞瘤（AA）和胶质母细胞瘤（GBM）患者，根据IDH突变情况和是否有残余肿瘤分层。作者发现对IDHwt GBM密切随访期为2.3年，IDHmut GBM为2.9年，AA为4.6年。在此之后，随访间期应较现有标准大大延长。这个研究仅囊括了能够完成标准治疗即放化疗同步加6个月辅助化疗的患者，这些长期生存的HGG患者的临床和分子病理可能和那些复发风险大的患者不同。作者的工作值得肯定，它是HGG建立影像随访询证模型的第一个研究。

临床上随访早期发现这些复发病变的用处有多大是一个重要问题，因为HGG复发后没有有效的挽救治疗。虽然HGG复发后再次手术切除和贝伐单抗可以延长无进展生存期，但目前没有经证实的延长总生存期的治疗手段。早期发现对临床试验入组和研究有益。在COVID-19大流行的情况下，对无症状患者的复查需要重新考虑，平衡减少暴露，减轻医疗压力和性价比的因素。

【林毅】

5.AIEO2P方案的长期结果

Long-term outcomes from the second l’Associazione Italiana di Ematologia e Oncologia Pediatrica (AIEOP) protocol

Nicholas K Foreman

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 713–714, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab055

Massimino等人在本期的文章描述了儿童颅内室管膜瘤的AIEOP 2的10年随访结果，显示10年无进展生存时间（PFS）为58.5%，生存率（OS）为73.3%。

值得注意的是，室管膜瘤试验可能排除高危人群，AIEOP 2试验排除了3岁以下的人群，COG021试验排除了1岁以下的人群，这些人群被认为是高危人群，然而St.Jude试验（SJYC07）对3岁以下室管膜瘤患儿进行了为期4年的随访，其PFS为75.1%，OS为92.6%，结果表明将较小年龄的患者定义为高危人群可能是不准确的。

在AIEOP 2中，III级肿瘤患者全切术后均接受化疗，5年时PFS为58.3%，10年时为50.9%，在ACNS0121中，那些大体全切除/接近全切除的儿童没有接受化疗，PFS在5年时为60.7%，10年时为49.9%。结果不支持III级肿瘤化疗的有效性，还需要进一步研究。且AIEOP2中，1q+或CDKN2A丢失与病情恶化无显著性，但与复发时的肿瘤播散显著相关。PFA中1q+或CDKN2A丢失的综合风险需要进一步研究分析。

综上所述，AIEOP 2是唯一一个公布了长期随访结果并分析了分子数据的试验，为正在进行的和未来的室管膜瘤试验提供了重要信息。

【张韫泽】

BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS

1.患者源性髓母细胞瘤原位异种移植模型缺乏功能性血脑屏障

Patient-derived orthotopic xenograft models of medulloblastoma lack a functional blood-brain barrier

Laura A Genovesi, Simon Puttick, Amanda Millar, Marija Kojic, Pengxiang Ji ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 732–742, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa266

现有MB治疗方案的细胞毒性严重，我们需要新的治疗策略。由于BBB是药物传递的主要阻碍，所以评估BBTB的功能完整性是新靶向治疗的关键。

为强调临床前阶段评估新型药物临床疗效时考虑BBTB的重要性。本研究旨在评估临床前MB鼠模型血脑屏障的功能完整性。实验通过加工获得了GEMM、MB患者源性原位异种移植模型、GEMM肿瘤细胞原位移植模型进行研究。

研究人员使用影像学MR成像来评估肿瘤血脑屏障完整性和渗透率。研究数据示， MB移植模型均有显影增强， GEMM无显影增强，表明原位移植导致了BBTB的功能障碍。此外通过分析显影剂转移速率、免疫组化和免疫荧光分析、HIF1表达的实验数据，又得出以下结论：1. BBTB功能障碍的机制存在差异。2. ECs的细胞间粘附缺陷是导致BBTB功能障碍的原因。3.在原位移植模型中，缺氧可能是引发功能失调血管形成的驱动因素。

综上表明患者源性髓母细胞瘤原位异种移植模型缺乏功能性血脑屏障，且BBTB功能障碍机制存在差异。所以我们认为对于新型药物，除了评估其是否能延长带瘤小鼠的生存外，更重要的是研究其在肿瘤区域的分布及BBTB传递的效率。

图1：SHH MB小鼠基因工程小鼠模型、MB患者源性原位异种移植模型（SHH和Gp3）和GEMM肿瘤细胞原位移植模型的增强MR成像。

【白皓，万大海】

2.循环翻译的EGFR变异维持EGFR信号通路并促进胶质母细胞瘤致瘤性

Rolling-translated EGFR variants sustain EGFR signaling and promote glioblastoma tumorigenicity

Yi Liu, Zhongjun Li, Maolei Zhang, Huangkai Zhou, Xujia Wu ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 743–756, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa279

超过50%的成人GBM中存在EGFR异常激活。然而，靶向EGFR抗体在GBM临床治疗中无效，提示可能存在多种EGFR激活机制。环状RNA是否编码一种涉及EGFR驱动GBM的蛋白目前尚不清楚。在此作者报道了一种机制，即环状EGFR RNA编码一种新的EGFR变体以持续激活EGFR表达。作者使用RNA-seq、Northern blot和Sanger测序来证实circ-EGFR的存在。相关抗体和液相色谱串联质谱仪用于鉴定circ-EGFR蛋白产品。进一步使用慢病毒转染的稳定细胞系在体内和体外评估这种新蛋白的生物学功能。同时在97例病理诊断为GBM的患者样本中评估了circ-EGFR的临床意义。研究显示：circ-EGFR中无限开放阅读框通过滚动翻译和程序化的-1核糖体移码诱导的帧外停止密码子翻译重复氨基酸序列，形成一种多聚的新型蛋白质复合物，作者将其称为循环翻译EGFR。循环翻译EGFR可以与EGFR直接相互作用，维持EGFR的膜定位，并减弱EGFR的内吞和降解。重要的是，circ-EGFR水平与EGFR特征相关，并提示GBM患者的不良预后。在脑肿瘤起始细胞中，循环翻译EGFR的缺失可减弱致瘤性及增强抗GBM的能力。作者鉴定了内源性循环翻译蛋白，并提供瘤针对循环翻译EGFR可以提高靶向EGFR治疗GBM效率的临床证据。

【翟玉龙】

3.胶质瘤的肿瘤细胞网络整合表现干性特征

Tumor cell network integration in glioma represents a stemness feature

Ruifan Xie, Tobias Kessler, Julia Grosch, Ling Hai, Varun Venkataramani ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 757–769, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa275

包括胶质母细胞瘤在内的恶性胶质瘤的特征为显著的细胞异质性，其中包括一个胶质瘤细胞亚群，可以通过整合入肿瘤微管连接的多细胞网络而变得高度耐药。结合染料染色、双光子显微镜、FACS分选、分子谱分析和基因报告研究，作者建立了一种新的功能方法来检测、分离和表征胶质瘤细胞亚群的体内网络集成。与肿瘤微管连接的胶质母细胞瘤细胞也具有更高的重新启动脑瘤生长的潜力。对肿瘤细胞巢蛋白在体内表达的长期跟踪显示，巢蛋白高亚群具有更强的肿瘤微管网络集成和更强的放射耐药。胶质母细胞瘤细胞具有高巢蛋白和网络集成，特别能够适应肿瘤微管形成增加的放疗。在一小部分神经胶质瘤细胞中，多种干细胞样特征被强烈地富集，这解释了它们特殊的弹性。

【翟玉龙】

4.条件性重编程培养条件促进低级别胶质瘤模型细胞的生长

Conditional reprogramming culture conditions facilitate growth of lower-grade glioma models

Ming Yuan, David White, Linda Resar, Eli Bar, Mari Groves ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 770–782, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa263

条件性重编程细胞（CRC）培养方法是为了促进易衰老的正常上皮细胞和肿瘤上皮细胞的生长，包括与辐射后的成纤维母细胞共培养和添加小分子Rho激酶（ROCK）抑制剂。本研究的目的是确定这种方法是否会促进致密低级别胶质瘤细胞的培养。

作者团队尝试用改良的条件重编程细胞培养方法培养4例毛细胞型星形细胞瘤，2例神经节胶质瘤，2例粘乳头状室管膜瘤，2例间变性胶质瘤，2例难以分类的低级别神经上皮肿瘤，1例促结缔组织增生性婴幼儿神经节神经胶质瘤，1例间变性多形性黄色星形细胞瘤。

试验结果表明：含有纤维母细胞条件培养基和ROCK抑制的条件重编程法可导致大多数肿瘤细胞强劲增长。将培养条件转换为含标准血清的培养基，或无血清的神经球培养基，有或没有ROCK抑制，都会导致细胞增殖减少和衰老标志物的出现。Rho激酶抑制和条件培养基均促进Akt和Erk1/2的激活。有些包括来自NF1相关的毛细胞星形细胞瘤（JHH-NF1-PA1）和BRAF p.V600E突变型间变性多形性黄色星形细胞瘤（JHH-PXA1）的培养基，在体外临床前期试验中显示出足够的生长能力。而且，JHH-NF1-PA1细胞在斑马鱼幼体原位异种移植物中存活并迁移，而JHH-PXA1在小鼠体内形成了与肿瘤来源相似的原位异种移植物。

综上所述，本研究显示了条件重编程细胞培养方法具备在体外促进胶质细胞和神经胶质肿瘤细胞生长的潜力，在某些情况下可以建立长期培养和体内模型。

【宋飞，付强】

5.脑膜瘤分子亚型和肿瘤复发的关系

Associations of meningioma molecular subgroup and tumor recurrence

Mark W Youngblood, Danielle F Miyagishima, Lan Jin, Trisha Gupte, Chang Li ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 783–794, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa226

我们之前发现脑膜瘤的几种互斥的分子亚型，然而，这些亚型的临床预后意义尚不清楚。每一亚型具有不同的基因和基因表型，显示其临床过程也可能不同。本研究的目的是理解每一亚型的临床结局，以期改进对患者的治疗。

我们分析了469名已知分子亚型的脑膜瘤患者资料，包括手术切除程度，术后放疗，随访影像以及复发时间。已知的与预后相关的因素也在各亚型中逐一分析。采用Kaplan-Meier分析和Cox危险比例模型分析。

在2年随访期，脑膜瘤分子亚型显示了不同的临床过程。几个侵袭性亚型（NF2, PI3K, HH, TRAF7）较其他类型（KLF4, POLR2A, SMARCB1）复发率高22倍。PI3K激活的肿瘤复发速度最快，但长期预后中等。在低级别肿瘤中，HH和TRAF7脑膜瘤较其他亚型复发快。NF2肿瘤复发与男性、高级别、Ki-67指数高有关。多因素分析显示HH分子亚型是独立于级别和复发次数的预后因素。

我们认为，除传统的肿瘤级别、切除程度和复发次数外，预测患者预后和解释这些肿瘤的异质性也应考虑分子分型。

图：不同亚型的复发率。A：HH或TRAF7亚型较其他亚型更容易复发（p=0.01）。B：在低级别样本中，不同亚型复发时间不同。分析了在60个月随访时例数大于10的亚型。KLF4脑膜瘤较NF2、TRAF7、HH型脑膜瘤预后好（log-rank P=0.016）。C：在NF2突变的病例中，高级别、Ki-67指数高、男性患者更容易复发。绿色代表复发，灰色未复发。在立方体中越靠近角者越与此特征相关。

【林毅】

6.放射治疗或临床观察的少突胶质瘤的转录因子网络与预后有关

Transcription factor networks of oligodendrogliomas treated with adjuvant radiotherapy or observation inform prognosis

Jonathan So, Yasin Mamatjan, Gelareh Zadeh, Kenneth Aldape, Fabio Y Moraes

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 795–802, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa300

近期对低级别胶质瘤测序的进展已使得对其进行分子分型成为可能。我们分析了TCGA中少突胶质瘤（IDH突变，1p/19q联合缺失）肿瘤的基因表达数据，寻找预后相关的标志物和分子通路。采用R语言包“RTN”和“RTNsurvival”分析了TCGA数据库“脑低级别胶质瘤”中的少突胶质瘤mRNA表达数据和临床数据。在137名患者中有65名接受了放疗，72名临床观察。采用“biospear”、“plsRCox”、“survival”R语言包进行了弹性网络正则化和生存分析。在接受了放疗的患者中，与缺氧相关的转录因子活性特征与复发时间短有关（中位生存期=45月vs.108月，p<10-3）。这种关联在临床观察的患者中未发现（p=0.2）。在临床观察组中，我们发现了另一种与不良预后相关的转录因子活性特征。（中位生存期=72月vs.143月，p<10-2）。这些发现在另一独立数据库CGGA中也得到了证实。

以上发现可能有助于确认能从术后直接辅助放疗获益的患者群体。

【林毅】

PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY

1.意大利儿童血液学和肿瘤学协会的第二个系列：长期随访的儿童和青少年颅内室管膜瘤的综合分子和临床特征

Second series by the Italian Association of Pediatric Hematology and Oncology of children and adolescents with intracranial ependymoma: an integrated molecular and clinical characterization with a long-term follow-up

Maura Massimino, Francesco Barretta, Piergiorgio Modena, Hendrik Witt, Simone Minasi ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 848–857, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa257

2016年作者团队发表了根据切除范围和组织学分级，将160例室管膜瘤患者进行分层并观察其预后的文章。至今，这部分患者的中位随访期达到10年，我们更新了他们的最新临床数据并回顾性分析了肿瘤的分子数据，主要结果如下：1. 室管膜瘤治疗后5/10年无进展生存率（PFS）和总生存率（OS）分别为66/58%和80/73%。2. 多变量分析显示：较好的PFS与行肿瘤切除手术且肿瘤为WHOII级相关；男性和完全切除肿瘤与OS呈正相关；3. 在DNA甲基化分析中，将评分≥0.80后颅窝肿瘤分为PFA（n=41）和PFB（n=9）。PFB患者有较好的PFS和OS。4. 幕上肿瘤18/32为RELA，3例为其他分子实体（间变性PXA、LGG MYB、HGNET）。RELA对预后无影响预后无影响。5. 1q阳性或细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）丢失的患者预后更差，3岁以上的和复发时播散的患者更明显。我们的结果为正在进行的和未来的室管膜瘤试验提供了重要信息，即需要将诊断与分子风险分层和长期随访相结合。

【张韫泽】

REVIEW

1.在果蝇、蠕虫和斑马鱼中构建脑肿瘤模型：从证明机制到寻找新的治疗靶点

Modeling human brain tumors in flies, worms, and zebrafish: From proof of principle to novel therapeutic targets

Uswa Shahzad, Michael S Taccone, Sachin A Kumar, Hidehiro Okura, Stacey Krumholtz ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 718–731, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa306

长期以来，人类利用鼠模型阐明了许多脑肿瘤的基础机制、治疗靶点及疗效评估方面的问题。但一方面由于神经肿瘤天然的特殊性，如血脑屏障、复杂的肿瘤微环境等，另一方面由于鼠模型繁琐的方案以及对缺陷小鼠的依赖，导致神经肿瘤学进展缓慢。

近几十年来非鼠模型的出现，弥补了些许不足。本文作者首先介绍了非鼠模型模拟脑肿瘤的优势及可行性，包括：与人类基因组有高度的同源性、神经胶质细胞相似的生理特征及结构简单、易操作等。此后作者重点介绍了黑腹果蝇、秀丽隐杆线虫、斑马鱼的生命周期，育种和遗传操作策略，以及每种生物模型的特征，如黑腹果蝇多样的转基因模型、秀丽隐杆线虫基因突变模型以及可广泛进行RNAi筛选的优势、斑马鱼的移植模型以及斑马鱼在研究肿瘤微环境中的独特优势。随后作者阐述了非哺乳动物模型的局限性，如缺乏类似人类的复杂分段神经系统、基因组内的基因重复、由于物种较小尺寸带来的技术挑战等。

最后作者展望了非哺乳动物作为脑肿瘤模型对神经肿瘤学研究的推动作用。

图1.不同物种脑肿瘤模型比较。

【段厚州，万大海】

CLINICAL INVESTIGATIONS

1.经放疗或替莫唑胺治疗后低级别胶质瘤患者的记忆：EORTC22033-26033研究的相关性分析

Memory in low-grade glioma patients treated with radiotherapy or temozolomide: a correlative analysis of EORTC study 22033-26033

Martin Klein, A Josephine Drijver, Martin J van den Bent, Jacolien C Bromberg, Khê Hoang-Xuan ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 803–811, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa252

EORTC 22033-26033研究显示，高危低级别胶质瘤患者接受放疗（RT）或替莫唑胺（TMZ）化疗的无进展存活率、健康相关生活质量（HRQoL）和简易精神状态检查表（MSSE）没有差别。大量文献表明RT对记忆功能存在潜在长期有害影响，本研究旨在确定TMZ是否与记忆功能受损较小有关。

在2005年12月6日至2012年12月21日期间，707名注册患者中的477名（67%）分别接受RT（n=240）或TMZ（n=237）治疗，其中来自4个国家8个中心的98名患者接受了神经心理测试。RT组和TMZ组在肿瘤、临床和社会人口学特征方面没有显著差异，由于后期遵从率低，所有的分析都在12个月的随访的基础上进行。在基线治疗开始之前，52名患者接受RT治疗，46名患者接受TMZ治疗，利用视觉语言学习测验（VVLT）检测患者在记忆功能发现在主要指标上没有显著差异（VVLT即刻回忆（P=0.532），VVLT总回忆（P=0.504），VVLT学习能力（P=0.728），VVLT延迟回忆（P=0.900））。与学习能力的结果一致，重复测量分析显示，随着时间的推移，治疗对VVLT延迟回忆没有影响，F(2,148)=2.695，P=0.071，没有时间(P=0.057)或治疗(P=0.294)的主要影响。在接受放射治疗的患者中，放疗总靶区体积、临床靶区体积、计划靶区体积和随访6个月和12个月的记忆结果之间没有统计学意义的相关性。

综上所述，与TMZ化疗相比，在高危低级别胶质瘤患者中治疗后的第一年内，RT对记忆功能没有有害影响，选择RT或TMZ化疗不需要考虑与记忆功能有关的神经毒性特征。

图1.两组治疗在视觉语言学习测试中的得分概况。

【牟岳阳】

2.在低级别胶质瘤中，超全切除与无进展生存、恶性转化和总生存的相关性

Association of supratotal resection with progression-free survival, malignant transformation, and overall survival in lower-grade gliomas

Marco Rossi, Lorenzo Gay, Federico Ambrogi, Marco Conti Nibali, Tommaso Sciortino ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 812–826, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa225

低级别神经胶质瘤（LGGs）90%以上具有IDH突变，有研究提示沿FLAIR像边界完全切除可能会是LGGs目前最常见的治疗方法。由于LGGs具有极强的浸润性，且常常在功能区的皮质和皮质下区域，完全切除必须考虑潜在的损伤。目前没有研究提供明确的证据证明切除程度（EOR）和LGGs的生存之间有明确的关系。

本研究分析了2009年5月至2014年4月期间所有影像学诊断为LGGs以及需要进行切除手术的460例患者，所有病例均根据功能边界进行手术，尽可能实现超全切除。中位随访时间6.8年，在其中319例IDH突变的LGGs中，190例（59.6%）进展，中位无进展生存4.7年（95% CI：4-5.3）。39%和35%的IDH突变肿瘤患者分别进行了全部和超全切除术。不完全切除组的中位无进展生存期为29个月（95% CI：25-36），完全切除的中位生存期为46个月（95% CI：38-48），而在92个月时，超全切除组的无进展生存期为94.0%。与分子亚型和分级无相关性。在随机森林分析中，PFS与EOR、放疗、既往治疗密切相关。在倾向得分分析中，EOR与PFS相关（HR，0.03；95% CI：0.01-0.13）。MPFS发生在32.1%的部分和完全切除组，超全切除只有一例。Ⅲ级EOR与MPFS相关。在随机森林分析中，OS也与EOR相关。

总之，无论分子亚型和分级如何，从临床表现开始，超全切除术就与LGGs的无进展生存期PFS、MPFS和OS密切相关。

【牟岳阳】

3.前庭神经鞘瘤生长的自然史——未经选择的全国队列的40年前瞻性数据

The natural history of vestibular schwannoma growth—prospective 40-year data from an unselected national cohort

Martin Reznitsky, Mette Marie Babiel Schmidt Petersen, Niels West, Sven-Eric Stangerup, Per Cayé-Thomasen

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 827–836, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa230

前庭神经鞘瘤（VS）是由第VIII对颅神经施旺细胞产生的良性神经鞘瘤，约占桥小脑角肿瘤的80%和所有颅内肿瘤的8%，一部分肿瘤在诊断后继续生长，其他肿瘤保持不变，甚至在观察期间变小，因此该病的自然病程无法预测。由于肿瘤持续生长可能导致脑干受压，危及生命，控制肿瘤是治疗疾病的主要任务，其次是脑神经功能的保护（面神经功能、听力和平衡），治疗方案包括观察、放疗和手术，但VS最佳治疗仍有争议，了解VS生长的自然史，对于为患者提供循证治疗建议至关重要。我们前瞻性收集1976-2015年间一组未经选择的VS患者的内听道内/外肿瘤生长和治疗数据，结果如下：VS 3637例，其中手术1304例，术后放疗21例。共观察2312例，平均随访7.33年；内听道内/外VS 5/10年生长率分别为21/25%和37/42%；随着肿瘤的生长，大部分内听道内的肿瘤可以进一步观察，而大部分内听道外的肿瘤需要手术；肿瘤生长主要发生在VS诊断后的前5年。本研究是文献中关于VS随访观察的最大样本量的报道，有助于VS患者选择最优治疗方案，尤其是利于内耳道内/外小肿瘤的最佳治疗方案的选择。

【张韫泽】

NEUROIMAGING

1.高级别胶质瘤患者随访期影像学评估计划的参数化建模

Radiological assessment schedule for high-grade glioma patients during the surveillance period using parametric modeling

So Young Ji, Jongjin Lee, Joo Ho Lee, Soon-Tae Lee, Jae Kyung Won ...

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 837–847, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa250

高级别脑胶质瘤（HGG）患者的最佳影像学随访计划是至关重要的，但影像学随访计划在日常临床实践中却不规范。我们提出使用标准化无进展生存（PFS）曲线的参数模型来制定影像学评估计划。

本次研究队列研究共纳入了完成标准治疗方案的277例HGG患者（来自单中心的178例胶质母细胞瘤（GBM）和99例间变性星形细胞瘤(AA)），并进行了回顾性分析。这些患者根据遗传特征和肿瘤残留体积进行风险分层或通过递归分区进行统计分析。使用分段指数生存模型估算PFS曲线。每个观察期剩余患者中进展率为10%的这一标准可确定为最佳影像学评估时间点。

结果显示：IDH野生型GBM MRI评估的最佳随访间隔时间为每7.4周一次直至标准治疗结束后120周，之后为隔22周出现拐点，再后每27.6周出现拐点。对于IDH突变的GBM，建议每13.2周行影像学扫描一次，直至标准治疗结束后第151周。IDH野生型AA的最佳随访间隔时间为22.8周，IDH突变型AA的最佳随访间隔时间为41.2周，直至241周。建议为各个分层风险组的GBM和AA患者制定个体化的影像学评估计划。

综上所述，根据PFS的参数模型可以为HGG患者每个分层风险组制定最佳影像学评估计划。

【淳树松，付强】

LETTERS TO THE EDITOR

1.IDH突变型胶质瘤中MGMT启动子甲基化与患者年龄和1p/19q状态相关

MGMT promoter methylation is associated with patient age and 1p/19q status in IDH-mutant gliomas

Craig Horbinski, Kathleen McCortney, Roger Stupp

Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 5, May 2021, Pages 858–860, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab039

编码O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）基因启动子区域的甲基化预示着胶质母细胞瘤（GBM）对烷化化疗替莫唑胺（TMZ）有更好的疗效。由于IDHmut增加了整个基因组CpG甲基化，它与MGMT启动子甲基化密切相关。

在西北纪念医院（NMH），使用焦磷酸测序方法在每个WHO 2-4级的胶质瘤中筛查MGMT启动子甲基化，17/97（17.5%）IDHmut星形细胞瘤缺乏MGMT启动子甲基化。而在IDHmut、1p/19q缺失的少突胶质细胞瘤中，仅2/53例（3.8%）为阴性（经Fisher‘s精确检验，P=0.019）。详细的MGMT甲基化分析显示，与IDHmut星形细胞瘤相比，IDHmut、1p/19q缺失的少突胶质细胞瘤在所有147个MGMT CpG位点中有44.9%的平均甲基化显著高于IDHmut星形细胞瘤。无MGMT启动子甲基化的IDHmut星形细胞瘤在WHO分级（χ²=3.2，P=0.19）和生存期（危险比=1.3，P=0.57）方面与有MGMT启动子甲基化的IDH mut星形细胞瘤相似。MGMT-非甲基化IDHmut星形细胞瘤往往发生在较年轻的患者中（平均年龄=32.5岁对38.0岁，P=0.03）。在TCGA IDHmut星形细胞瘤中，这一年龄差异几乎相同（32.6岁和38.6岁，P=0.01）。

MGMT启动子甲基化在IDH-mut，1p/19q缺失的少突胶质细胞瘤中常见，几乎在所有少突胶质细胞瘤中都存在。这与EORTC 220335的数据一致；并进一步表明年龄和MGMT甲基化之间呈负相关。虽然年轻患者年龄与IDHmut星形细胞瘤中非甲基化MGMT启动子增加的几率之间的联系很有趣，但对此的解释尚不明显。

图1.IDHmut胶质瘤中MGMT启动子甲基化。

【牟岳阳】

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