EDITORIALS
1.变强为弱：蛋白质降解和自噬可以作为胶质母细胞瘤的治疗靶点吗？Turning strength into weakness: protein degradation and autophagy as therapeutic targets in glioblastoma? Simone P Niclou, Anna GolebiewskaNeuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1041-1043, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab099蛋白质的降解由蛋白酶体系统承担，它可以消除错误折叠、损坏或不需要的蛋白质。适当的蛋白质降解对细胞内环境稳定至关重要，特别是在快速增殖的具有高蛋白质周转率的癌细胞中。蛋白酶体系统用泛素的小蛋白质对蛋白质进行降解标记，并通过多步骤添加形成泛素化蛋白质。多聚泛素链将标记的蛋白质附着在蛋白酶体的调控亚基上，并开始降解过程，生成可被细胞重复利用的短肽或氨基酸序列，用于新蛋白质合成。这个过程与自噬类似，他们都是细胞有序降解和循环细胞大分子成分的途径。而这两种通路都受到多种癌基因和肿瘤抑制子的紧密调控，其中最重要的是PI3K/mTOR信号通路。PI3K/mTOR通路在胶质母细胞瘤中经常失调，其通路活性的增加通常是由于PTEN的缺失。蛋白酶体的抑制剂应用现状
胶质母细胞瘤患者PTEN缺失和高PI3K/mTOR通路活性对应用蛋白酶体抑制剂加强治疗特别敏感。这已经在多个GSCs和几种蛋白酶体抑制剂(Ixazomib、Delanzomib、Oprozomib和Marizomib)中得到证实。较高的敏感性可以解释为PTEN缺失的肿瘤细胞通过增加PI3K/mTOR活性而增加蛋白质合成。此外，同时应用PI3K或mTOR抑制剂降低了对蛋白酶体抑制的敏感性。总的来说，这些数据对指导胶质母细胞瘤的新治疗方案至关重要，同时它们也在PI3K/mTOR信号通路的宏伟蓝图中提出了如下的难题：1.蛋白酶体的抑制剂治疗GBM是基于PTEN缺陷或通路活性？2.同时抑制蛋白酶体活性和自噬导致所有GSCs的细胞死亡增加，此部分与PTEN状态无关。Lepto mets: loads of data Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1044–1045, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab089关于软脑膜转移（LM）的研究由于很多原因而陷入困境。因为大部分LM患者状态不佳或病情迅速恶化而不适合参加临床试验，相关研究很少，许多研究结果是阴性或不确定的，潜在有效的治疗手段也很少。LM的诊断也具有挑战性，检测困难，经常不能确定诊断。由于脑脊液和中枢神经系统受到血-脑脊液和血-脑屏障的保护，全身给药或鞘内治疗，药物对组织的渗透有限，都很难到达目标区域。此外，LM可以说不是一种疾病，而是很多种疾病，需要和各种原发癌症相对应，而且有些癌症还要细分为许多分子亚型。在本期的《Neuro-Oncology》期刊中，Le Rhun及其同事向读者展示了一份报告，含有最多数量的LM患者（254），在所有已发表文章中数据量是最大的。他们的动机是分析欧洲神经肿瘤学会（EANO）和欧洲肿瘤学会（ESMO）的2017年指南，将LM分为I型（脑脊液细胞学或组织学确诊）和II型（组织细胞学未确诊，基于影像或者临床特征）。由于是回顾性研究、有许多假设（一些可能是计划外的）以及对治疗方案缺乏控制，他们的结论是受到限制的。尽管如此，该研究还是提供了很多有趣且很重要的发现：-- 细胞学确诊是生存的负面预测因素（中位数，2.3个月和3.5个月，P=0.002）。-- 在未经细胞学确诊的患者中，结节性病灶相对于非结节性病灶的MRI表现是生存的预测因素（中位数，2.7个月和5.0个月，P=0.014）。-- 在最常见的原发肿瘤类型中，按原发肿瘤类型划分的生存期差异（I型和II型的中位数，乳腺癌，2.4个月和4.5个月；肺癌，2个月和2.9个月；黑色素瘤，1.5个月和2.2个月，P=0.018）。-- 全身治疗与更好的生存率相关（整组 P=0.001）。亚组分析显示，I型患者生存率较高（HR=0.58，P=0.0004），多变量分析能证实。而II型患者的生存率较低（P=0.46）。--鞘内治疗与整组的生存率好差无关，但亚组分析显示，I型患者鞘内治疗的存活率较高（HR=0.70，P=0.018），经多变量分析可证实。而II型患者鞘内治疗的存活率较低（P=0.56）。我们对II型患者病程的了解有限，因为大多数关于LM的文献强调细胞学阳性的I型患者。以下评论源于本研究中观察到的I型和II型之间的差异：--II型患者预后较好的一个可能解释是，其中一些患者LM的诊断可能不准确。因为影像学诊断是由当地医生做出的，而不是集中核查确认。特别是MRI上无结节性病灶的患者，仅有线性病灶（II-A型）或仅有临床诊断为LM而无异常MRI发现（II-D型）可能更加不可靠。--II型患者鞘内化疗明显缺乏益处的原因可能是其中一些患者LM的诊断并不准确。--在I型患者中，漂浮在脑脊液中的肿瘤细胞是脑脊液内药物的现成靶点。相反，在一些II型患者中，结节性病灶或许干扰了鞘内化疗的效果，可能是因为结节阻碍脑脊液通路，也可能是因为药物穿透结节的能力差。--作者推测I型患者的生存率可能更差，因为脑脊液细胞学阳性是肿瘤负担更大的标志。然而，一个简单的计算表明脑脊液中的肿瘤细胞本身不能代表负担。如果细胞计数为50/mm³，细胞大小为20µm，则脑脊液中肿瘤细胞的总体积将小于0.03cm³。如果脑脊液中的肿瘤细胞是独立于MRI之外的疾病负担的指标，那一定是因为有大量粘附在中枢神经系统结构上的肿瘤细胞，由于低于MRI检测阈值还检测不到。--这些作者对II型患者的进一步调查或后续随访或许可以明确LM正确诊断和错误诊断的数量。这篇文章有很多优点。它的主要局限性是什么？影像学检查没有集中核查，当地的影像学可能没有根据RANO标准进行评估。本研究中79%-88%的患者通过腰穿进行鞘内化疗，而在美国更常见的是脑室穿刺和头皮储液囊，方便应用更多的治疗，并且有更均匀的药物分布。这项研究观察了患者24年，许多患者采用的治疗方法可能与现在不同。例如，EGFR突变型肺癌没有采用奥西美替尼治疗，黑色素瘤患者没有采用检查点抑制剂治疗；此外，HER2+乳腺癌患者采用鞘内注射曲妥珠单抗治疗的很少，而根据临床报道和我们的经验，这种治疗可能将HER2+乳腺癌患者的LM生存期延长数年。作者成功地证明了EANO-ESMO对于有或者没有细胞学证实的LM的分类是有意义的。我们如何进一步利用这些信息？当诊断为LM而细胞学检查没有阳性时，根据临床和影像学证据的强度，可能要对诊断保持一丝不确定性。细胞学检查阳性的患者从全身和脑脊液内化疗中获益更多，这一发现可能是有用的，至于其他患者没有明确的益处可能是由于误诊或其他因素所致。最后，脑脊液细胞学检查阳性可能值得在临床试验中作为分层因素。3.儿童脊髓胶质瘤——级别低但复发风险高:我们是否应该将其与颅内低级别胶质瘤区别对待？Pediatric spinal cord gliomas—low grade but high risk for recurrence: should we treat them differently from intracranial low-grade gliomas? Sameer Farouk Sait, Matthias A KarajannisNeuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1046–1047, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab062儿童脊髓LGG很少见，以往因回顾性研究时纳入患者条件不严格，脊髓LGG的前瞻性数据比较有限，其流行病学、危险因素、分子特征、治疗策略和功能结果比较欠缺。在本期Neuro-Oncology中，Perwein等人对迄今报道的最大一批(n = 128)小儿脊髓LGG患者的各项数据进行了详细分析，总结了小儿脊髓LGG的特性：（1）绝大多数患者长期生存，同时有一定的复发比例；（2）手术可有效控制疾病进展，辅助放疗控制率较化疗高，化疗药物的控制率与颅内LGG相似；（3）此研究报告了6例恶变病例，高于以往的研究；（4）约有20%的患者在治疗后仍存在严重的神经功能缺陷或骨科畸形；（5）脊髓pLGGs与颅内pLGGs相似，都是一种MAPK通路异常激活的疾病。依据该项研究，我们应该深入思考：（1）虽然放疗效果优于化疗，但选择放疗时还应考虑其对儿童发育的影响；（2）该疾病有恶变可能，提示二次手术及活检的重要性；（3）该研究未发现分子病理学和预后之间的联系，且由于用于分子检测组织的可用性，未能得出有价值的结论；（4）以后进行临床试验时应当系统评估近期和远期影响，包括功能(如运动能力)、生活质量和神经心理学等；（5）分子靶向药物如BRAF和MEK抑制剂的作用仍需继续探索。此后，我们应当根据临床表现、严重程度及发病时的功能状态为脊髓LGG患者制定个体化的治疗方案，并且关注远期功能的恢复，进一步改善儿童脊髓LGG患者的生存质量。Adjuvant therapy for high-risk medulloblastoma: more is better?Douglas Strother, Lucie Lafay-CousinNeuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1048–1049, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab104大多数被诊断为髓母细胞瘤（MB）的年龄较大的儿童，通过联合最大限度安全的手术切除、辅助性颅脊髓照射（CSI）和化疗，有望成为长期存活的患者。采用临床风险分层，普通风险MB（大于接近全切除且无转移性疾病）的患者预期5年总生存率约为85%，高风险（HR）MB（转移性和/或小于近全切除）患者的生存率约为60%-70%。一些研究组选择将大细胞间变性（LCA）组织学纳入HR临床风险组，而不考虑转移状态或诊断时切除的程度，前提是与这种组织学相关的低存活率可以通过更深入的治疗得到改善。风险组定义的这种变化可能会限制HR-MB患者临床试验结果的直接比较。MB细化风险分层带来了进一步的信息，但也增加了使治疗强化合理化的复杂性。Dufour等人报告了他们的HR-MB人群的令人鼓舞的生存率（5年无进展生存率[PFS]为76%，CI 63-83），他们结合常规化疗、2个周期的清髓性化疗和CSI，然后使用6个周期的替莫唑胺进行维持性化疗。他们的经验有助于解读治疗强度和HR-MB分子亚组之间的相互作用所需的前瞻性数据。所有最近出版或发表的具有分子特征的HR-MB的临床试验都证实了WNT患者的良好生存率，无论使用何种治疗方案。这些一致的发现为选择的HR WNT患者谨慎降低治疗的可能性打开了大门，就急性和长期副作用而言，“越少越好”。同样，在使用CSI和不同强度的常规化疗和/或高剂量化疗的HR-MB试验中，根据Dufour及其合作者的报告，第4组患者的生存率与WNT患者一致，优于第3组和SHH患者的生存率。在PNET HR+5中，4组患者（所有诊断时转移）在5年内未出现任何事件。Leary和合作者最近介绍了COG ACNS0332 HR MB试验的结果，并描述了使用36GY CSI和长期常规化疗治疗4组 MB患者的良好预后（5年无事件生存率为77%±5%）。在HIT2000方案中，CSI和4个维持化疗周期也有类似的预后。COG ACNS0332研究以随机方式证明，在CSI期间添加联合卡铂仅对HR组3患者有益，使其5年PFS增加到73%（±8%）。PNET-HR+5研究也指出了HR患者强化策略的一些局限性。在该方案中，大剂量化疗后计划的辅助CSI最迟在初次手术后150天开始，但34%的患者延迟超过150天，一些边远患者延迟到210天。此外，由于持续性血小板减少，四分之一符合维持治疗条件的患者不能接受替莫唑胺治疗。正如作者所讨论的那样，没有接受维持治疗的患者没有复发，这就引出了维持治疗对改善预后的作用。在无效性分析显示接受异维甲酸维持治疗的患者与未接受异维甲酸维持治疗的患者之间EFS无差异后，COG ACNS0332中异维甲酸HR-MB的随机化被中止。虽然儿科MB的领域现在正朝着综合临床和分子风险分层的方向发展，但LCA组织学、SHH亚组中TP53突变或非WNT非SHH亚组中MYC/MYCN扩增等分子事件可能产生混杂影响。最后，治疗强度的变化仍然存在疑问，答案可能来自于对具有分子特征的HR-MB儿童的前瞻性试验的国际汇总数据分析，以更准确地预测那些接受更多治疗的患者。5.超越大脑：社会经济地位和种族对儿童脑肿瘤预后的影响Beyond the brain: socioeconomic status and race in pediatric brain tumor survivorship Derek S Tsang, Fiona SchulteNeuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1050–1051, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab079在本期《神经肿瘤学》杂志上，Torres等人报道了一项新研究，该研究发现，在被诊断为脑肿瘤并接受了质子放疗的儿童患者中，较低的社会经济地位(SES)和较差的认知表现之间存在显著关联。贫困家庭儿童的智商、阅读和数学分数比经济富裕家庭儿童下降得更严重。贫困家庭儿童不仅更容易受到治疗后期效应的影响，而且他们接受质子放疗治疗的可能性也更小。家庭收入较低与质子治疗的使用减少有关。较低的SES意味着这些孩子不太可能得到更好的放疗治疗技术和较低的社会经济地位意味着贫困儿童在放疗后的认知能力方面受到更大的影响。虽然肿瘤学家致力于研究和开发新的、先进的、昂贵的治疗方法来改善儿童癌症预后(如质子治疗或靶向全身治疗药物)，但我们有责任确保我们研究的人群真正代表我们所服务的不同人群。此外，学术界、医院、政府和整个社会必须同时努力改善决定健康的基本社会因素。社会经济地位与已知的健康社会决定因素密切相关，这些因素包括：教育、收入、财富、就业、医疗保健、住房、交通和安全环境，以及与物质和社会环境的相互作用等。Torres等人提到需要治疗或有针对性的干预来减轻低SES对认知的影响。重要的是，Torres等人的研究中与SES相关的发现为调查认知状态中其他潜在的非治疗相关风险或弹性因素打开了大门，这些因素可以作为可修改的干预目标。例如，家庭功能和干预已经被证明与儿童脑瘤幸存者的认知状态有关。然而，几乎没有发现以家庭为基础的改善认知结果的干预措施。作者认为，贫困及其对儿童健康的影响是一个社会问题，需要有针对性的干预措施和广泛的政策变革来解决。投资新技术以加强脑瘤治疗必须与以人口为基础的政策干预同时进行，以促进儿童健康，以便所有儿童，不论社会地位或种族，都能受益。【翟玉龙】
GUIDELINE STATEMENT
1.中枢神经系统原发性淋巴瘤的MRI和PET推荐共识：国际原发性中枢神经系统淋巴瘤合作协会的推荐指南
Consensus recommendations for MRI and PET imaging of primary central nervous system lymphoma: guideline statement from the International Primary CNS Lymphoma Collaborative Group (IPCG)
Ramon F Barajas, Jr, Letterio S Politi, Nicoletta Anzalone, Heiko Schöder, Christopher P Fox ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1056–1071, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab020
原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是少见的非霍奇金淋巴瘤，WHO分类为中枢神经系统原发性弥漫性大B细胞淋巴瘤。影像学检查是PCNSL临床诊断、分期和评估预后的基本手段。但是，目前没有统一的影像学评估准则，使得临床的疗效评价没有统一的标准，并且可靠性较差。
IPCG通过对PCNSL的MRI和PET结果进行回顾分析，并总结描述了这项调查结果，总结之后作为PCNSL影像学检查指南共识的基础，结合脑肿瘤影像学检查准则提出：1）常规的增强MRI检查（推荐使用3T的T1W, T2W和CE-T2W-FLAIR序列成像）；2）弥散加权成像（推荐使用3mm的截面平面回波成像序列）；3）动态磁敏感对比增强灌注成像（推荐单剂量注射、低角度方案）；4）全身的PET-CT检查。
IPCG共识主要是为了最大可能的利用影像学检查对PCNSL进行诊断、分期和疗效评估，共识采用最少的MRI序列来评估病人的疗效，并且提供最佳的治疗选择。IPCG共识提供了一个理想的MRI检查方案，为大多数患者的临床检查提供了选择指南。
【钞敏】
BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS
1.PTEN缺失导致蛋白酶体降解：胶质母细胞瘤一种新弱点
PTEN deficiency leads to proteasome addiction: a novel vulnerability in glioblastoma Jorge A Benitez, Darren Finlay, Anthony Castanza, Alison D Parisian, Jianhui Ma ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1072–1086, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab001胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的原发性脑肿瘤，中位生存期约为15个月，因此需要更有效的GBM治疗方法。对GSCs行高通量药物筛选，然后对5个确定的原始“靶点”进行剂量-反应分析。通过遗传和药理学实验证实了PI3K/mTOR对蛋白酶体抑制剂（carfilzomib）的依赖性。蛋白酶体抑制反应信号来源于蛋白质组学和生物信息学分析。利用3D GBM类器官和临床前原位模型确定其作用的分子机制。发现GSCs对蛋白酶体抑制高度敏感，这是由于其依赖于蛋白合成速率的增加和自噬的丧失，与PTEN的丧失和PI3K/ mTOR通路的激活有关。相比之下，抑制自噬和蛋白酶体可增强表达PTEN的GSCs的细胞毒性。最后，蛋白酶体抑制特异性地增加3D GBM类器官中的细胞死亡标记物，抑制肿瘤生长，并增加GSCs原位移植小鼠的存活率。由于PI3K/mTOR通路的干扰发生在近50%的GBM中，这些发现表明，这些肿瘤中有相当一部分可能容易受到蛋白酶体抑制。总而言之：由于蛋白质合成率高和自噬缺乏，蛋白酶体抑制是蛋白酶体成瘾GBM的一种潜在治疗策略。1.PI3K/mTOR通路过度激活的胶质母细胞瘤易受蛋白酶体抑制。2. 自噬的抑制增强了胶质母细胞瘤蛋白酶体抑制治疗的效果。3.蛋白酶体和自噬的双重抑制是一种新的人工合成的脑癌治疗策略。在大多数GBM中观察到RTK信号和下游PI3K/mTOR通路的改变，这些事件导致蛋白质合成增加的代谢依赖。通过对蛋白酶体和自噬的药理学抑制，破坏了蛋白质稳态，导致GBM临床前模型的合成致死。PTEN缺失的GBM易受蛋白酶体抑制，而PTEN表达的GBM可对蛋白酶体抑制剂致敏，并伴有自噬抑制。这种合成致死率是由于高蛋白合成率和自噬缺陷，从而为治疗脑肿瘤开辟了潜在的新治疗策略。2.胶质母细胞瘤(GBM)细胞外囊泡DNA的全基因组甲基化图谱可用于肿瘤分类Genome-wide methylation profiling of glioblastoma cell-derived extracellular vesicle DNA allows tumor classification Cecile L Maire, Marceline M Fuh, Kerstin Kaulich, Krystian D Fita, Ines Stevic ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1087–1099, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab012全基因组DNA甲基化图谱最近已成为中枢神经系统肿瘤分类的一种工具。细胞外囊泡(EVs)由肿瘤细胞释放，含有高分子量DNA，是一种潜在的生物标志物，通过液体活检或可用于鉴别肿瘤亚型、患者分层以及治疗监测。该研究的目的是探索GBM来源EVs的DNA是否可以反映肿瘤全基因组甲基化和突变状态，并作为非侵入性的肿瘤分型的手段。作者从GBM细胞分泌的EVs、配对的培养细胞和肿瘤组织中分离出DNA。甲基化和拷贝数使用850k微阵列技术进行分析。通过靶向基因面板测序鉴定突变。用质谱分析对蛋白质进行差异定量。结果发现GBM来源的EVs全基因组甲基化图谱正确地识别了亲代细胞和原始肿瘤的甲基化类别，包括MGMT启动子甲基化状态。EVs-DNA可以准确地检测肿瘤特异性突变和拷贝数变异(CNV)。不同的EV分离技术不影响甲基化分析和CNV的结果。DNA存在于EVs内部和表面。蛋白质组学分析不能用于特异性识别肿瘤和分类，但可以识别肿瘤相关蛋白，有助于从生物体液中富集肿瘤来源的循环EVs。综上，本研究证实EV-DNA反映GBM全基因组甲基化状态，CNV以及基因突变状态，可用于GBM的分子分型。CLINICAL INVESTIGATIONS
1.实体瘤软脑膜转移的EANO ESMO分类的预后验证和临床意义
Prognostic validation and clinical implications of the EANO ESMO classification of leptomeningeal metastasis from solid tumors Emilie Le Rhun, Patrick Devos, Johannes Weller, Katharina Seystahl, Francesca Mo ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1100–1112, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa298EANO ESMO指南基于临床、磁共振成像（MRI）和脑脊液（CSF）细胞学表现提出了一种实体瘤软脑膜转移（LM）的分类。MRI表现分为线性、结节性、两者皆有、或两者皆无。I型LM定义为脑脊液细胞学有阳性发现（确诊的LM），II型LM定义为有典型的临床和MRI征象（可能的LM）。本文作者探讨了这些LM亚型的临床应用。作者回顾性收集了254例新诊断的实体瘤软脑膜转移（LM）患者的资料。生存曲线采用Kaplan–Meier方法，并通过对数秩检验进行比较。结果发现，LM诊断的中位年龄为56岁。225例患者（89%）有典型的LM临床特征；13例患者（5%）无明显临床症状。186名患者（73%）的脑脊液中观察到肿瘤细胞，脑脊液肿瘤细胞模棱两可24例（9.5%），脑脊液肿瘤细胞阴性44例（17.5%）。确诊的LM患者和可能的LM患者相比，预后更差（P=0.006）。I型患者的预后比II型患者更差（P=0.002）。MRI结节性病灶是II型LM的负面预后因素（P=0.014），但在I型LM中无相关性。在多变量分析中，鞘内注射（P=0.012）或全身给药（P=0.0003）都能改善I型LM的预后，但与II型LM的预后无关。最终表明：EANO ESMO的LM亚型具有很高的预后相关性，后续应进一步考虑分层的临床试验设计。2.II型神经纤维瘤病（NF2）的病程: 单中心353例患者30年随访结果Disease course of neurofibromatosis type 2: a 30-year follow-up study of 353 patients seen at a single institution Claire Forde, Andrew T King, Scott A Rutherford, Charlotte Hammerbeck-Ward, Simon K Lloyd ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1113–1124, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa284目前可用于指导临床试验设计的NF2病程相关的资料非常有限。作者团队评估1990年至2020年间曼彻斯特基因医学中心前瞻性收治的353例NF2患者。根据发病年龄、诊断的时代背景和遗传类型进行分层，单因素分析从诊断到首次前庭神经鞘瘤(VS)干预和NF2相关死亡的情况。评估NF2相关肿瘤的干预措施。采用Cox回归筛选NF2的相关预后因素。结果发现，至末次随访，共发生死亡事件60例(17.0%)。随着贝伐珠单抗(BEV)治疗的增加，每年接受听神经瘤手术或放疗患者的数量减少，从1990-1999年的4.66和1.65/100例NF2降至2010-2020年的2.11和1.01/100例NF2。使用BEV的患者中5例因肿瘤无法控制，停药接受外科治疗。43.3%的患者在确诊5年内接受过至少一次外科干预或放疗。诊断时无症状的患者对比有症状的患者，诊断至干预的时间间隔更长，且生存更好。有症状的患者中，年龄<16岁和>40岁对比26-39岁的患者总生存较差(P=0.03和P=0.02)，但其中年龄在16-39岁的患者，诊断到治疗干预的时间更短。新发生殖系突变的患者相比新发嵌合突变和家系遗传的患者生存更差(P=0.004)。本研究关于NF2病程的随访分析，可以帮助医生及患者更好的了解NF2的预后以及与疾病转归相关的因素，有助于进一步指导临床试验的设计。3.贝伐单抗治疗新发胶质母细胞瘤的随机临床试验：神经认知、症状及健康相关生活质量结果(NRG/RTOG 0825)Neurocognitive, symptom, and health-related quality of life outcomes of a randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma (NRG/RTOG 0825) Jeffrey S Wefel, Terri S Armstrong, Stephanie L Pugh, Mark R Gilbert, Merideth M Wendland ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1125–1138, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab011胶质母细胞瘤(GBM)是最常见的原发性恶性脑肿瘤之一。患者通常在诊断时就会出现神经认知障碍和神经症状，且大多数患者在整个疾病进展过程中会有认知障碍及神经症状的进行性加重。近期，NRG Oncology RTOG 0825的结果报告称，在标准放化疗中添加贝伐单抗并没有显著改善患者的生存终点，且随着时间的推移，贝伐单抗治疗导致患者神经认知功能(NCF)和患者报告结果(PRO)有更严重的下降。此次III期试验共有508名患者参与，并随机分为两组。通过完成NCF测试、MD Anderson Symptom Inventory - Brain Tumor Module (MDASI-BT)和欧洲癌症研究和治疗组织(EORTC)生活质量问卷(QOL) -脑肿瘤模块 (QLQ-C30/BN20)。评估了NCF和PROs基线和早期变化的预后价值，以及从基线到随访之间的治疗差异。本报告提供了以患者为中心的随时间变化的结果及其与生存终点预后相关的结果。结果显示，贝伐单抗治疗患者的NCF、症状和生活质量恶化更严重。贝伐单抗治疗并没有增加参与NRG/RTOG 0825的患者的OS时间。虽PFS时间较长，但未超过预先规定的标准。此外，在临床和影像学无进展的患者中进行的纵向重复测量建模显示，与安慰剂组相比，贝伐单抗组患者在NCF、症状表现和HRQOL方面的恶化更严重。
4.3D体积增长率在脑膜瘤临床试验药效评价中的作用：以CEVOREM研究为例Role of 3D volume growth rate for drug activity evaluation in meningioma clinical trials: the example of the CEVOREM study Thomas Graillon, Loic Ferrer, Jason Siffre, Marc Sanson, Matthieu Peyre ...Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1139–1147, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab019作者的目标是通过对侵袭性脑膜瘤的3D体积生长率（3DVGR）的研究，来改进脑膜瘤临床试验药效的评估。其次是探讨3DVGR与患者预后的相关性。作者对CEVOREM研究做了体积数据和3DVGR的事后分析，共18例患者32个复发性高级别脑膜瘤，治疗药物采用的是依维莫司联合奥曲肽。应用联合潜在类模型对治疗中的肿瘤3DVGR进行分类。结果发现，第1类是治疗后初始3个月体积减少，此后保持稳定的病例（占9.5%）（治疗前平均3DVGR=6.13%/月；治疗中平均3DVGR=-18.7%/月（初始3个月）、-0.14%/月（3个月之后））。第2类是治疗后体积稳定或轻微增长的病例（占65.5%）（治疗前平均3DVGR=6.09%/月；治疗中平均3DVGR=-0.09%/月（初始3个月））。第3类是治疗后体积增长的病例（占25%）（治疗前平均3DVGR=46.9%/月；治疗中平均3DVGR=19.2%/月（初始3个月））。第3类患者的无进展生存率（PFS）明显比第1类和第2类患者差。综上表明，肿瘤3DVGR是有助于监测药物有无抗肿瘤活性的早期信号。体积反应分类法有助于评估药物对肿瘤的作用，包括大部分体积保持稳定的，少量侵袭性及补充到6个月PFS的脑膜瘤。【徐锦芳】
PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY
1.儿童脊髓低级别胶质瘤(LGG)疾病进展研究：德国LGG研究组的管理策略和结果
High frequency of disease progression in pediatric spinal cord low-grade glioma (LGG): management strategies and results from the German LGG study group
Thomas Perwein, Martin Benesch, Daniela Kandels, Torsten Pietsch, René Schmidt ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1148–1162, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa296
目前，由于儿童脊髓LGG的罕见性，有关此疾病的综合治疗策略和结果相对匮乏。
该研究纳入了在HIT-LGG 1996(n=36)、SIOP-LGG 2004(n=56)和随后的LGG注册(n=36)到2016年12月31日的前瞻性多中心试验中登记的16岁以下的脊髓内LGG-WHO-I级和II级(n=128)患者。收集数据包括年龄、性别、是否合并神经纤维瘤病/结节性硬化症、肿瘤位置、神经病理和影像学表现、主要症状、切除范围。并结合已有的医疗记录，对随访期间或多次就诊的患者的功能状态和长期后遗症进行回顾性分析。结果：117例患者中肿瘤全切除（n=24）、次全切除（n=74）、活检（n=16）、单纯影像诊断（n=3）；11例患者先行化疗（n=9）或放疗（n=2）。在观察随访期内，73/128名患者经历了1次(n=43)或多次（最多6次，n=30）影像学或临床症状进展，最长一例是在初次治疗后20.8年；共36例(2~6次)行复发肿瘤切除；47例进行非手术治疗(化疗20例，放疗10例，联合治疗17例)。10年总生存率（OS）与无进展生存率（EFS）分别为93%±2%和38%±5%。全部肿瘤中最常见的病理类型为纤维型星形细胞瘤（94例）；72例免疫组织化学检测未发现H3K27M蛋白突变；66例样本中BRAFV600E突变阳性仅2例(3%)；融合基因分析发现40%存在KIAA1549-BRAF融合转录（14/35）、11.5%存在FGFR1-TACC1融合转录（3/26）。单变量和多变量COX回归分析显示肿瘤无播散、年龄≥11岁、肿瘤全切与较高的EFS相关。
总之，大多数患有脊髓LGG的患儿经历了疾病进展，超过三分之一的患者需要多种干预措施，多模式辅助治疗能够实现长期的疾病控制。
【刘志强，万大海】
2.在PNET HR+5二期试验中治疗的高危髓母细胞瘤儿童的临床和分子危险因素的预后相关性
Prognostic relevance of clinical and molecular risk factors in children with high-risk medulloblastoma treated in the phase II trial PNET HR+5
Christelle Dufour, Stephanie Foulon, Anne Geoffray, Julien Masliah-Planchon, Dominique Figarella-Branger ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1163–1172, https://doi.org/10.1093/neuonc/noaa301
高风险髓母细胞瘤的定义是存在转移性疾病和/或不完全切除和/或不良的组织病理学和/或MYC扩增的肿瘤。作者目的是评估3年无进展生存率（PFS），并确定5-19岁新诊断的高危髓母细胞瘤患者的PFS相关的分子特征，这些患者根据PNET-HR+5二期试验进行治疗。
所有患儿均接受术后诱导化疗（足叶乙甙和卡铂），随后接受2个高剂量噻替帕疗程（600mg/m²），并给予造血干细胞支持。在最后一次干细胞输注后的45天内，患者接受了适当风险的颅脊髓放射治疗。替莫唑胺维持治疗计划在放疗结束后1-3个月开始。主要终点为PFS。预后和安全性分析按方案进行（所有患者接受至少一剂诱导化疗）。
51例（中位年龄8岁；范围5-19）。平均随访7.1年（范围：3.4-9.0）。3年和5年的PFS及其95%置信区间（95%CI）分别为78%（65–88）和76%（63–86），3年和5年的OS分别为84%（72–92）和76%（63–86）。髓母细胞瘤亚型是一个有统计学意义的预后因素（P值=0.039），大细胞/间变性预后较差，而SHH组和第3组的分子亚型（P值=0.012）预后较WNT组和第4组差。治疗耐受性良好。
这种以大剂量化疗和常规放疗为基础的治疗方法在新诊断的高危髓母细胞瘤患儿中获得了较高的生存率。
【杨涛】
3.社会经济地位对儿童脑肿瘤放疗后认知结果的影响：一项前瞻性纵向试验
The impact of socioeconomic status (SES) on cognitive outcomes following radiotherapy for pediatric brain tumors: a prospective, longitudinal trial
Victoria A Torres, Jason M Ashford, Evelyn Wright, Jiahui Xu, Hui Zhang ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1173–1182, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab018
社会经济地位(SES)是影响健康和疾病儿童认知和学习功能的决定因素。但很少有儿科肿瘤学研究检查SES和长期认知功能之间的关系。本研究系统地探索了SES作为光子放射治疗(RT)局限性脑肿瘤儿童认知结果的预测因子。248名接受前瞻性、纵向、II期适形RT治疗的室管膜瘤、低级别胶质瘤或颅咽管瘤的儿童接受了连续10年的认知评估(包括智商、阅读、数学、注意力、适应能力)。SES应用Barratt简化社会地位测量，其中包含了父母的职业、教育和婚姻状况。在RT前基线，线性混合模型分析了SES与智商、阅读、数学、注意力和适应功能之间的显著关联，显示SES与更好的认知能力相关。SES预测了智商、阅读和数学随时间的变化；较高的SES与较少的认知能力下降相关。SES对阅读和数学的相对贡献大于性别和年龄。
因此，表明SES是一种预测儿童BT放疗前后认知表现的新指标。这些发现具有广泛的意义，因为高SES代表一种认知能力的保护因素。开发干预措施以减轻低SES对认知能力的影响是有必要的。
【翟玉龙】
4.OLIG2可调节DIPG细胞系肿瘤表型而非增殖所必需
OLIG2 maintenance is not essential for diffuse intrinsic pontine glioma cell line growth but regulates tumor phenotypes
Yunfei Liao, Zaili Luo, Yaqi Deng, Feng Zhang, Rohit Rao ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1183–1196, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab016
弥漫性脑桥胶质瘤(DIPG)在表型上表现出高度异质性，多数DIPG细胞系类似于GBM的前神经元型，少数OLIG2低表达的细胞系表现出间充质型或经典型的特征。既往报道称OLIG2对DIPG细胞系CCHMC-DIPG-1的增殖至关重要，但我们的研究结果却与之相悖。
通过分析，我们发现OLIG2在CC-DIPG-2、SU-DIPG-IV和SU-DIPG-XIII等细胞系中强表达，但是在CC-DIPG-1中却处于转录静默状态。另外我们发现SOX2敲除联合OLIG2-KO会导致SU‑DIPG‑IV肿瘤细胞增殖显著减缓，但单纯OLIG2-KO并不显著影响SU-DIPG-IV、CC-DIPG-2、CC-DIPG-1增殖率。
通过基因敲除技术和GSEA分析发现在OLIG2-KO的细胞中，经典GBM特征基因高度富集，但间充质型特征基因并无富集，而EGFR通路和HIPPO-YAP1信号显著上调。基于基因表达谱，我们认为前神经元型DIPG细胞中的OLIG2缺失引发YAP1和EGFR信号的上调，导致DIPG细胞从前神经元型向间充质型或经典型肿瘤表型转变。另外我们发现EGFR抑制剂吉非替尼或YAP抑制剂维替泊芬单独使用，均可抑制CC-DIPG-1细胞增殖；联合使用对CC-DIPG-1细胞抑制作用强于CC-DIPG-2 和SU-DIPG-IV细胞。这为我们提供了一种EGFR/YAP抑制治疗OLIG2正常或缺陷型DIPG细胞的新思路。
综上，我们认为OLIG2并非DIPG细胞系增殖所必需，但可通过影响EGFR和YAP1信号导致DIPG肿瘤细胞表型的改变。
OLIG2 mRNA及其表达蛋白在不同细胞系中的表达水平
OLIG2-KO细胞中特征基因、EGFR和YAP1信号的表达情况
LETTERS TO THE EDITOR
1.9个基因ATE评分对IDH野生型胶质母细胞瘤预后价值的验证
Validation of the prognostic value of 9-gene ATE score for IDH wild-type glioblastoma
Zihao Wang, Lu Gao, Yaning Wang, Mengqi Chang, Hao Xing ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1197–1199, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab058
Johnson等人利用6个临床试验数据集的NanoString基因表达数据，成功地开发了一种基于基因表达的异柠檬酸脱氢酶（IDH）野生型胶质母细胞瘤（GBM）预后标志。通过Cox回归分析得出，ATE评分（ARTE、TAMIGA和eortc26101试验的缩写）对训练和验证队列的总生存率（OS）有显著的预测作用。然而，其预后特征是基于NanoString基因表达平台开发的，与高通量测序（HTS）平台相比，NanoString基因表达平台并不常用。因此，作者的目的是验证ATE评分在癌症基因组图谱（TCGA）GBM队列中的预后价值，该队列是通过HTS分析测定的。
GBM患者的3级RNA测序和体细胞突变数据（全外显子组测序）从TCGA数据库下载。排除无完整临床资料的样本后，最终纳入302例IDH野生型GBM患者。对9个基因进行多因素Cox回归分析，得出9个基因TCGA-ATE评分，所有患者按ATE评分的中位数分为高、低两组。
Kaplan-Meier生存分析显示，高分患者的OS较差（中度差异）。多变量分析表明ATE评分对TCGA队列中OS的预后仍有显著影响，与ATE、AVAglio和UCLA队列一致。如作者所说，很难根据NanoString数据来评估肿瘤微环境（TME）。幸运的是，TCGA队列中可以实现TME的评估，特别是免疫浸润模式。高分组间质和免疫评分显著高于对照组，显示肿瘤内免疫和基质细胞丰度较高。高分组肿瘤纯度明显降低。肿瘤免疫功能障碍和排斥（TIDE）算法用于预测GBM患者免疫治疗应答的可能性。作者发现两组之间的免疫治疗敏感性没有显著差异，免疫治疗应答者的比例也没有显著差异。此外，R中的pRRophetic软件包用于预测替莫唑胺（TMZ）的化疗反应，高水平的AUC值表明高ATE评分组对TMZ治疗有更强的抵抗力。
寻找IDH野生型GBM预后和治疗反应的临床适用预测因子的研究在文献中很少报道。基于Johnson等人开发的IDH野生型GBM的预后特征，作者成功地验证了基于HTS数据的ATE评分。此外，ATE评分和TME以及免疫治疗和TMZ的治疗反应之间的关系也被评估为原始研究的有力补充。
【杨涛】
2.拉曲替尼在成人STRN/NTRK融合恶性胶质神经元瘤中的显著反应
Dramatic response of STRN-NTRK-fused malignant glioneuronal tumor to larotrectinib in adult
Julie Boyer, Cristina Birzu, Franck Bielle, Clara Goulas, Julien Savatovsky ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1200–1202, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab080
胶质神经元肿瘤(GNT)是一种罕见的实体，其特征是表达神经元和胶质标记物的细胞增殖。大多数GNT被归类为低级别，但部分可能呈现高级特征。
作者在这里报告一个53岁的左利手患者，2011年局灶癫痫发作，MRI显示右侧无强化岛叶占位，考虑低级别胶质瘤。因此，对病灶进行了随访观察，并在随后的8年内保持稳定。2019年6月，患者出现了快速的临床和放射学肿瘤进展。手术后病理检查发现高级别GNT，表现为血管增生，坏死，Ki-67 20%。免疫组化分析显示IDH1R132H, FGFR3, BRAFV600E突变。未检测到微卫星不稳定性或1p19q共缺失。而原肌球蛋白受体激酶(pan-TRK)染色呈阳性，转录组分析显示STRN1-NTRK2融合。
一线治疗以59.4 Gy的放疗联合替莫唑胺化疗，及随后5个周期的替莫唑胺辅助治疗。随访MRI显示，2020年3月肿瘤进展，并开始使用拉曲替尼(TRK抑制剂)二线治疗，初始计量为75mg 2/日，1月后调整为100mg 2/日。患者随后保持临床稳定。服药3月后随访MRI显示完全缓解，到2021年2月仍保持缓解。拉曲替尼耐受性良好，无不良反应。
NTRK融合在1982年首次被描述。自2018年FDA批准TRK抑制剂以来，NTRK融合已越来越多地在包括CNS肿瘤的多种实体肿瘤中发现。
自2018年以来，已有少数病例显示拉曲替尼对儿童NTRK融合阳性颅内肿瘤的疗效。虽然临床前研究强调恩托替尼能更好地穿透中枢神经系统，但在脑脊液中也发现了显著水平的拉曲替尼。CNS穿透能力与对转移性和原发性CNS的NTRK融合肿瘤患者的持久疾病控制，支持拉曲替尼作为这些肿瘤的治疗选择。
【翟玉龙】
3.间充质干细胞：扮演的是好的角色还是坏的角色？
Mesenchymal stem cells: are they the good or the bad?
Quintino Giorgio D’Alessandris, Giuseppe Maria Della Pepa, Carolina Noya, Alessandro Olivi, Roberto Pallini
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1203–1204, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab024
作者读了Lim EJ等去年在Neuro-Oncology上发表的题为‘ Crosstalk between GBM cells and mesenchymal stemlike cells promotes the invasiveness of GBM through the C5a/p38/ZEB1 axis ’的文章，文章通过体内体外实验揭示在胶质瘤中，肿瘤来源的间充质干细胞（MSLC）与患者预后呈负相关，MSLC通过分泌C5a来激活MAPK级联通路，进而促进肿瘤发生上皮-间充质转化，促进肿瘤发生侵袭和转移。但是作者认为Lim等需要在体内模型中对以上结论进行充分论证；文中并未交代MSLC的来源，首先MSLC是非肿瘤源性细胞，没有充分的证据表明MSLC是有胶质瘤干细胞分化而来，所以，关于MSLC是来源于低分化的小胶质细胞还是骨髓来源的间充质干细胞需要进一步进行评估。
多篇研究提示MSLC在肿瘤发生中具有两面性，由于其在胶质瘤中可以透过血脑屏障，对血管有较高的通透性，因此有研究将间充质干细胞作为化疗药物的载体，同时，其抗癌作用体现在MSLC具有抗血管能力，并且，在临床中，同种异体的MSC可以降低宿主-移植物反应、缓解自身免疫疾病等。以上研究提示通过MSC抑制炎症反应有可能可以抑制肿瘤生长。
因此，目前关于间充质干细胞在肿瘤中扮演好的还是坏的角色还需要进一步探索。
【钞敏】
4.回复D’Alessandris等：肿瘤组织中的间充质样干细胞与骨髓来源的间充质干细胞存在显著差别
Reply to D’Alessandris et al.: Clear evidence of differences between tumor-resident mesenchymal stemlike cells and bone marrow-derived mesenchymal stem cells Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1205–1206, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab068
本期Neuro-Oncology中，D’Alessandris等提出疑问：间充质干细胞到底是促癌的还是抑癌的，下面就本问题进行回答。
Lang等最先成功从胶质瘤患者的组织中分离出间充质干细胞，紧接着，有研究报道，在胶质瘤组织中有一部分细胞虽然不表达间充质干细胞的标志物，但是具备间充质干细胞的特性，因此将这部分细胞命名为间充质样干细胞（MSLC）。目前关于MSLC来源于干细胞还是骨髓尚没有明确定论。研究表明骨髓来源的MSC是抑癌的，在我们的文章中，骨髓来源的MSC是作为对照的，MSLC共培养的肿瘤细胞，其侵袭能力增强，但是骨髓来源的MSC共培养的肿瘤细胞无明显变化，同样在体内原位成瘤实验中，与MSLC一起注射的肿瘤侵袭能力增强，而与骨髓来源的MSC注射的肿瘤并无显著变化。
我们的研究表明骨髓来源的MSC未促进GBM细胞的侵袭，但是MSLC可以促进GBM细胞的侵袭能力。
【钞敏】
5.手术与结节状软脑膜转移瘤患者的预后相关性
The relevance of surgical status in nodular leptomeningeal metastasis patient outcomes
Matthew Dankner, Sarah M Maritan
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Page 1207, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab035
作者阅读了2020年12月发表在Neuro-Oncology的文章‘ Prognostic validation and clinical implications of the EANO ESMO classification of leptomeningeal metastasis from solid tumors ’，文章中关于软脑膜转移（LM）的类型与预后的关系提供了新的指南方向，其中II型LM（有典型的临床和MRI指征，但是脑脊液细胞学检查呈阴性）患者MRI表现为结节状软脑膜转移瘤，这类患者的预后较差。
有研究报道薄壁脑转移瘤患者给予手术联合立体定向放疗之后会发生结节状软脑膜转移瘤病灶，文中作者提出结节状LM患者的预后与手术及术后处理有密切联系，这与之前的研究有出入，作者提出以下几个问题：1）文章报道的结节状软脑膜转移瘤患者的治疗方案请详细阐述；2）单纯接受手术治疗的患者与接受手术联合放疗的患者发生II型LM的比例关系；3）接受手术治疗以及手术联合放疗的II型LM患者的预后差异。
LM患者的定义及分类后在未来将会写进指南里，目前已经有大量文章报道LM患者预后与脑转移瘤大小、侵袭程度以及治疗方法的相关性，上文作者提出了一个很新颖、很有意义的概念。
【钞敏】
6.软脑膜转移的预后因素（给编辑的信）
Prognostic factors in leptomeningeal metastases
Emilie Le Rhun, Patrick Devos, Johannes Weller, Katharina Seystahl, Francesca Mo ...
Neuro-Oncology, Volume 23, Issue 7, July 2021, Pages 1208–1209, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab051
感谢我们的同道Dankner和Maritan对我们描述软脑膜转移瘤预后因素工作的关注。在交流中，他们特别强调了既往脑转移瘤手术治疗对这一人群预后的影响，并指出我们的发现与过去的研究结果有出入。
首先，我们的研究中，有32例患者在诊断为II型脑膜转移瘤前有脑转移的病史，其中仅11例患者接受过手术并联合放疗。我们理解大家对既往手术史这一因素的兴趣，但考虑到该亚组患者数量较少，分析这些数据超出了我们的研究范围。此外，我们的研究没有集中收集MRI资料，以及软脑膜病灶到脑转移瘤手术入路的距离和位置、手术切除范围和采用的外科技术（如：术中打开脑室）等资料。
另外，过去的研究报道在脑转移瘤手术治疗后出现软脑膜转移的患者中，结节性病灶的预后优于线性病灶。但既往的研究仅通过影像学明确软脑膜转移，并没有区分脑脊液细胞学阳性或阴性。而我们所报道的结果是，在脑脊液中没有发现肿瘤细胞的前提下，结节性病灶是不良预后因素，与肿瘤负荷驱动的病程相关。
因此，定义软脑膜转移的危险因素需要进一步努力，且不可忽视这类研究的复杂性，尤其是多中心回顾性研究的设计，同时需要考虑患者和肿瘤的异质性。理想的情况是，设计良好的前瞻性队列研究或可解决两位同道提出的这些重要问题。
【李佩静】
