REVIEWS
Relationship between genetically determined telomere length and glioma riskCharlie N Saunders, Ben Kinnersley, Richard Culliford, Alex J Cornish, Philip J Law...Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 171–181, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab208端粒的维持越来越被认为是胶质瘤发生的基础，该研究为了进一步了解端粒遗传学和胶质瘤风险之间的关系。
研究使用78592例个体的白细胞端粒长度（LTL）和12488例胶质瘤、18169例对照的全基因组关联分析（GWAS）数据，在显著的LTL位点进行孟德尔随机化分析（SMR）和依赖工具异质性（HEIDI）检验，以检查胶质瘤中是否由相同的因果变异介导相关性。
研究结果表明：在随机效应逆方差加权（IVW-RE）模型下观察到遗传性LTL增加与胶质瘤风险上升显著相关。留一法分析结果显示不存在导致强烈相关性的单一变量，这些关联的强度主要由5p15.33（TERT）、20q13.33（RTEL1）、10q24.33（STN1又名OBFC1）和11q22.3（ATM）位点的变异决定。
研究证明了端粒长度与易感胶质瘤有相关性，且端粒位点发挥的作用与之前所发现的肿瘤易感因素并不重叠，仍然具有一定的研究价值，也作为对传统的基于GWAS的不可知风险因素识别方法的补充。
【张裕，万大海】
2.需要SNP的长端粒：胶质瘤发生与端粒维持的胚系突变
Long telomeres in need of a SNP: Germline contributions of telomere maintenance to gliomaLinda Kachuri, Kyle M WalshNeuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 182–183, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab260目前关于胶质瘤易感性的全基因组关联研究（GWAS）进展飞快，但靶基因中危险等位基因如何发挥致瘤作用的生物学机制仍不清楚。整合基因组分析表明，胶质瘤风险等位基因（TERC、TERT、OBFC1、RTEL1）与端粒长度增加有关，表明端粒长度的维持是胶质瘤发生的关键途径。
Saunders等利用已发表GWAS结果中16个与白细胞端粒长度（LTL）相关的显著变异基因进行了两样本孟德尔随机化分析，并应用大数据集进行验证。且为研究胶质瘤风险的表观遗传决定因素提供了更多的理论基础。作者利用了概括性孟德尔随机化框架，在白细胞端粒长度相关位点进行HEIDI检验，证实了多个相关基因对端粒长度和胶质瘤易感性存在一致性影响，而在TERT、RTEL1和ATM位点存在多种信号途径，除ATM外，在所有这些基因的等位位点变异也均与胶质瘤风险增加相关。
上述发现需要进一步研究，以便更全面地评估LPL相关变异对胶质瘤风险程度的影响。汇总的GWAS基因组关联数据分析也可被用于定量由端粒长度介导发生特定癌症的风险比例。目前在胶质瘤与端粒长度方面仍有几个悬而未决的问题，未来的研究必须增加可能影响端粒长度基因的数目，包括最近发现的100多个位点，以及决定LTL的种族特异性因素。较长的端粒通常被视为长寿的标志，但可能增加几种癌症发生风险，尤其是胶质瘤。在细胞水平上维持端粒的能力增加，可能会提升癌前病变细胞的复制能力，进而获得TERT或ATRX突变所需的时间最终实现肿瘤细胞的永生。
【杨柳，万大海】
3.细胞外囊泡：胶质母细胞瘤精准治疗的关键
Extracellular vesicles: The key for precision medicine in glioblastomaMassimiliano Del Bene, Daniela Osti, Stefania Faletti, Galina V Beznoussenko, Francesco DiMeco...Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 184–196, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab229胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统最严重且难以治愈的疾病。但由于其诊断的滞后性以及GBM本身的异质性、突变性和侵袭性，GBM的治疗效果非常有限。而且对患者的随访仍然依赖于频繁的磁共振成像（MRI）。在这种情况下，如果能够建立一种液体活检的技术对肿瘤进行诊断，并持续监测其分子特征，这将为GBM的早期诊断和个体化治疗带来极大的推动作用。细胞外囊泡（EVs）可能是实现这一临床需求的关键，因为EVs可以很容易地用非侵入性方法收集（如外周血取样），并通过其浓度和内容物分析提供丰富的生物学信息。这篇综述讨论了支持GBM相关EVs作为诊断及预后生物标志物的证据，提出了通过EVs了解治疗反应以及纵向动态监测肿瘤分子表型的巨大潜力。分析了利用EVs进行GBM个性化治疗的前景。
相关研究表明，外周血中的EVs浓度的升高可以指示GBM的存在及复发，且这一现象是独立于GBM的分子表型的。其次，EVs可被用于GBM的分子病理诊断。由于GBM的异质性，局部组织活检并不能反映GBM整体的分子特征，而EVs来源于所有肿瘤细胞，目前GBM分子诊断中的IDH、EGFR、EGFR vIII、PTEN、MGMT和TP53等均可在EVs中发现。最后，EVs中某些miRNA或蛋白质的表达能够反映GBM对治疗的反应性。总之，EVs可能为GBM的预后、诊断、治疗监测和靶向治疗提供丰富的信息，在这个精准医疗的时代发挥关键作用。
BASIC AND TRANSLATIONAL INVESTIGATIONS
1.表征IDH突变型胶质瘤小细胞外囊泡诱导的系统性免疫抑制Characterization of systemic immunosuppression by IDH mutant glioma small extracellular vesicles
Nils Ludwig, Aparna Rao, Poorva Sandlesh, Saigopalakrishna S Yerneni, Alexander D Swain ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 197–209, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab153
胶质瘤是成人最常见的原发性脑肿瘤。IDH突变胶质瘤具有抑制性髓样和淋巴样免疫微环境。但其关键机制仍不明确。本期研究聚焦IDH突变型与野生型胶质瘤的小细胞外囊泡（TEX）对局部与全身免疫调节功能的影响。
研究通过尺寸排阻色谱法（SEC）分离由人与鼠IDH野生型和突变型胶质瘤细胞（WtIDH和MutIDH）产生的TEX。并表征TEX形态、大小、数量、分子谱和生物分布。将TEX注射到幼稚和荷瘤小鼠中，表征局部和全身免疫微环境组成。研究发现：（1）MutIDH胶质瘤比WtIDH胶质瘤产生更多的TEX，并具有更明显的形态学特征及更强的免疫抑制作用；（2）MutIDH TEX穿过血脑屏障并分布到远处器官，与WtIDH相比，MutIDH TEX对脑、肝和脾的渗透速度明显加快（p<0.05）；（3）MutIDH TEX模拟其亲代细胞，通过增加局部和循环免疫微环境中抑制性髓系细胞类型来阻止有效的免疫监视，加速了肿瘤的增殖。
这项探索性研究表明，MutIDH小细胞外囊泡塑造了局部和全身免疫微环境的免疫细胞组成。扩展了MutIDH胶质瘤系统性免疫抑制的已知机制，靶向MutIDH TEX可能是一种新的胶质瘤治疗方法。
图1：左：通过qNano测量的WtIDH和MutIDH TEX的代表性尺寸分布和颗粒浓度。右：鼠源胶质瘤细胞培养基的106个细胞μg标准化的总TEX蛋白水平（两个独立建立的MutIDH培养基与一个WtIDH培养基进行比较）。
图2：左：TEX通过血脑屏障（BBB），免疫细胞的主要产生部位（脾脏和后肢/胸骨骨髓）显示出明显的TEX摄取。右：MutIDH TEX在肝脏中渗透速度更快（p<0.05）。How mutant isocitrate dehydrogenase orchestrates immune cells
Lukas Bunse, Michael Platten
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 210–212, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab266
星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤（WHO Ⅱ-Ⅳ）由于IDH1、IDH2突变产生R-2-HG引起表观遗传学改变，最终导致细胞去分化及恶性转化。近年来，大量研究表明突变型IDH是抑制抗胶质瘤免疫的关键因素，无论是自发免疫反应还是治疗诱导的免疫反应；其产物可将T细胞排除在胶质瘤微环境（GME）之外并诱导肿瘤内的T细胞凋亡。与IDH野生型相比，其中性粒细胞的趋化性降低且巨噬细胞抗原的呈现能力降低。此外，在自然杀伤细胞群2D（NKG2D）相关的胶质瘤细胞中，内在超甲基化可掩盖IDH突变型胶质瘤细胞，使其对NK细胞介导的肿瘤细胞杀伤更具有抵抗性。因此突变型IDH差异性地损害了多种免疫细胞亚群。
在最近的一项研究中，Ludwig和他的同事发现了另一个重要的机制，即突变型IDH来源的神经胶质瘤外泌体（TEX），其中含有与亲代细胞具有相同特征的蛋白质、核酸和脂质，是如何在局部和系统范围内协调适应性和先天性免疫系统。与wtIDH TEX相比，mutIDH TEX含量更丰富。对于重复静脉注射mutIDH TEX的小鼠，其单核细胞比例增加并降低了外周调节性T细胞。在mutIDH和wtIDH免疫活性小鼠胶质瘤模型中，作者发现全身给予mutIDH TEX后小鼠存活率降低且特异性地改变了外周免疫环境，导致NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞的比例明显降低。
总体来说，这些发现表明TEX在mutIDH胶质瘤细胞中具有独特的免疫调节作用，这一新概念对星形细胞瘤或少突胶质细胞瘤患者通过疫苗接种靶向mutIDH等免疫治疗方法具有重要意义。Ludwig及其同事的研究改变了我们对mutIDH肿瘤微环境的看法，使我们的视野扩展到了外周免疫的范围。
图1：IDH突变如何协调胶质瘤微环境和周围区域中的免疫细胞。3.PI3K/Akt/mTOR作为黑色素瘤脑转移的预防靶点The PI3K/Akt/mTOR pathway as a preventive target in melanoma brain metastasis
Cedric Tehranian, Laura Fankhauser, Patrick N Harter, Colin D H Ratcliffe, Pia S Zeiner ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 213–225, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab159
脑转移（BM）是恶性黑色素瘤（MM）的一种常见并发症，尽管采用新的免疫疗法和靶向疗法对黑色素瘤患者进行了系统治疗，但脑转移患者的颅内应答仍然有限。因此，预防脑转移可能比形成脑转移后再治疗更有效。
与颅外转移和原发肿瘤相比，PI3K/Akt/mTOR（PAM）通路在BM中上调。临床前研究表明，PI3K/mTOR抑制剂治疗可以减少已建立的BM的生长。因此，了解PAM通路调控在转移级联过程中的相关性，可以为制定PAM抑制药物的预防策略铺平道路。
作者首先利用F01-Clover Akt生物传感器技术证实人类BM的PAM通路激活；其次，为进一步探究PAM途径的抑制与BM形成的相关性，使用脑渗透性PI3K/mTOR双重抑制剂GNE-317的靶向活性在体外和体内的作用；最后通过纵向全身生物发光成像和生存研究来确认PAM通路抑制的抗转移作用，表明预防性治疗是治疗已建立的BM的有效替代方法。4.缓慢且稳定的胜利：对于黑色素瘤脑转移，预防优于治愈？Low and steady wins the race: For melanoma brain metastases, is prevention better than a cure?
Agata M Kieliszek, Nikoo Aghaei, Blessing I Bassey-Archibong, Sheila K Singh
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 226–228, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab267
超过一半的晚期黑色素瘤癌症患者在诊断后一年内发生脑转移（BM）并最终死于这种继发性疾病。PI3K/Akt/mTOR（PAM）通路已被广泛认为是潜在的治疗靶点，因为它与原发性肿瘤和颅外转移灶相比，在BM中的表达上调。在本期Neuro-Oncology中，Tehranian等人使用先进的分子体内成像技术确定PAM通路激活在早期BM形成中的重要性，并表明预防性治疗是治疗已建立的BM的有效替代方法。该文章的核心是要解决PAM通路抑制能够减缓BM形成，而不是完全阻止它。也许这项研究中最重要的下一步是解决为什么一些细胞即使在预防性抑制后仍能建立BM，以及如何共同靶向该细胞群以完全阻断BM。此外，PAM通路抑制是否对脑定植的早期步骤具有特异性，或者它是否也影响原发性肿瘤细胞的活力，还有待观察。总的来说，这些发现拓宽了我们对大脑定植的早期关键步骤的理解，并可能对高危患者产生重要影响。然而，预防性疗法的临床开发仍面临挑战。作者提出了识别处于BM发展高风险的黑色素瘤患者的最明显和合乎逻辑的下一步。这些患者需要以足够低的剂量长时间耐受该药物，以保持最大的治疗益处，同时避免明显的副作用。尽管识别高危患者的预后因素仍有待完全阐明，但基因组分析工作报告了某些转移性疾病的新驱动因素。下一步将是确定实施预防性治疗的可行性并确定长期连续给药的效果。这种揭示预防性治疗复杂性的高风险、高回报方法对于解决这一未满足的临床需求至关重要。5.抑制NAMPT（烟酰胺磷酸转移酶）---NAD（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）挽救途径的限速酶，以通过线粒体氧化应激靶向胶质瘤异质性Inhibition of nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT), the rate-limiting enzyme of the nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) salvage pathway, to target glioma heterogeneity through mitochondrial oxidative stress
Pratibha Sharma, Jihong Xu, Katie Williams, Michelle Easley, J Brad Elder ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 229–244, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab175
恶性神经胶质瘤因其异质性对常规治疗的反应有限，需要更有效的疗法来靶向不受异质性影响且对胶质瘤存活至关重要的肿瘤特异性途径。神经胶质瘤使用不同于正常细胞的途径进行适应性代谢重编程，以满足其能量需求。其中烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的生物合成是各种细胞过程的关键辅助因子，对细胞增殖和存活至关重要。
与正常细胞不同，恶性细胞在其大部分NAD合成中优先依赖补救途径，可以作为治疗的靶点。通过补救途径的NAD生物合成受到速率的严格控制——限制酶，即烟酰胺磷酸核糖基转移酶（NAMPT）。NAMPT在包括神经胶质瘤在内的各种肿瘤中高度表达，并且正在探索作为癌症治疗的有希望的治疗靶点。KPT-9274是一种有效的NAMPT抑制剂，目前正处于实体瘤和淋巴瘤患者的早期临床试验中（NCT02702492）。
作者团队首先评估了8种贴壁神经胶质瘤系和9个患者来源的GSC，与NHA相比，发现NAMPT在GBM和GSCs中高表达，同时证明了KPT9274仅对NAMPT酶表现出特异性抑制，且对神经胶质瘤细胞而非正常神经胶质细胞的靶向特异性。作者团队证明NAMPT抑制改变了胶质瘤的生物学特征；随后通过一系列实验证明了NAMPT抑制诱导线粒体功能障碍和随后的ROS生成、DNA损伤和氧化应激引起的细胞凋亡。Targeting nicotinamide adenosine dinucleotide (NAD) in diffuse gliomas
Jing Wu
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 245–246, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab265
弥漫性神经胶质瘤是最常见的原发性脑肿瘤，无论在初始诊断时是低级别神经胶质瘤还是侵袭性胶质母细胞瘤，都极难治疗。代谢重编程被认为是癌症的一个标志，人们越来越关注开发针对癌症（包括神经胶质瘤）至关重要的肿瘤特异性代谢过程的策略。
在本期Neuro-Oncology中，Sharma等人使用新开发的NAMPT抑制剂KPT9274研究了NAMPT抑制在调节神经胶质瘤细胞增殖和存活中的作用，表明了NAMPT抑制剂在治疗神经胶质瘤方面具有治疗潜力。虽然NAMPT抑制癌症的临床前数据很有希望，但NAMPT抑制剂在临床试验中的实施仍然具有挑战性。研究NAMPT抑制剂的早期临床试验报告了剂量限制性血液毒性；其他正常器官组织对NAD消耗疗法的敏感性可能会有所不同，从而导致全身毒性。增加对药物的敏感性和最小化副作用的一种方法是识别和治疗对NAD消耗治疗具有高选择性易感性的肿瘤。Sharma等人指出，尽管KPT2974具有强大的体外和离体抗神经胶质瘤作用，但KPT2974的血脑屏障（BBB）渗透性有限，因此需要不断努力改进药物输送方法。
总而言之，NAMPT的药理学抑制作用成立治疗胶质瘤的巨大希望。对具有更好BBB渗透性的NAMPT抑制剂的临床研究以及将全身毒性降至最低的策略将在很大程度上改善神经胶质瘤的治疗。7.在临床试验中使用外部对照数据进行预测和无效性中期分析The use of external control data for predictions and futility interim analyses in clinical trials
Steffen Ventz, Leah Comment, Bill Louv, Rifaquat Rahman, Patrick Y Wen ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 247–256, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab141
来自已完成临床试验和电子健康记录的历史数据（EC）对于未来临床试验的设计和分析具有重要价值。在此，作者讨论了在随机临床试验（RCT）中使用EC数据进行早期停止治疗决策的价值。
作者通过允许调查人员将EC数据用于评估随机对照试验中期分析（IAs）的无效性决策。结合EC数据，利用基于RCT早期的数据可预测IAs。这些预测可作为该试验有可能产生积极治疗效果的重要证据。如果预测值小于预先设定的阈值，试验将中止。作者量化了将EC数据整合到IAs决策中所带来的效率收益和风险。然后，通过分析一组胶质母细胞瘤（GBM）数据集，以评估效率增益和风险之间的平衡是否证明将EC数据整合到未来GBM RCT的IAs中是合理的。并说明了分析RCT和EC数据中预测变量分布之间潜在差异的重要性，可以有效利用外部数据进行临时决策。通过分析GBM数据集，作者发现与不利用EC数据的IAs相比，EC数据的整合使无效实验治疗提前停止的概率增加了25%。同时，作者观察到有效实验治疗早期中断的概率降低，这提高了RCT的效率。在RCT中利用EC数据审查IAs可以支持早期停止决策，并在实验治疗无效时减少纳入患者的数量。
来自既往临床试验和电子健康记录的历史数据（EC）可加速药物开发过程。作者发现在GBM的RCT中，使用EC数据在严格控制I型错误率的情况下，可以缩短平均研究持续时间，增加提前终止无效试验治疗的可能性。External controls to improve on glioblastoma clinical trialsNeuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 257–258, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab251
随机对照临床试验（RCT）是从控制偏倚、安慰剂效应和病程变化来描述治疗效果的金标准。但是其成本高昂，需要大量样本及长时间才能完成，尤其是对于胶质母细胞瘤（GBM）等罕见疾病。在II期试验中，一个常见的解决方法是采用单因素研究设计。最近，外部对照数据（EC）引起了人们的注意，以解决RCT和单因素研究的局限性。EC是指作为解释治疗效果参考的非随机对照。外部对照也可以称为合成控制、并发控制或历史控制，并从感兴趣的研究之外的数据源（例如，电子病历[EMR]，疾病登记）中选择，通常称为现实世界数据（RWD）。第二个来源是既往试验。在随机对照试验和单因素研究中，有人提出了几种采用外部对照来增强对照的方法来描述治疗效果。
在本期中，Ventz等人提出了一种新的使用EC的方法，用于早期停止RCT中的无效性分析。为了评估他们的方法，作者对生成的人工患者数据进行了模拟（基于模型的评估）以及从之前五项GBM研究中提取的实际患者数据（无模型评估）。模拟是统计学中的一个标准工具，用于评估一种新方法在真相已知时的准确度和效率。最成功纳入EC的试验将是以下疾病：一个详尽注释的大型外部队列，很少有已知的预后特征，没有未测量的混杂因素。GBM和儿童脑癌是两种罕见的疾病，几乎可以符合条件。因此，为了让外部对照在推进神经肿瘤临床试验方面取得成功，神经肿瘤学界需要优先收集和共享精确的数据。9.新型EGFRvIII CAR转基因小鼠---用于同基因小鼠严格的临床前研究Novel EGFRvIII-CAR transgenic mice for rigorous preclinical studies in syngeneic mice
Pavlina Chuntova, Yafei Hou, Ryosuke Naka, Akane Yamamichi, Tiffany Chen ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 259–272, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab182
CART（嵌合抗原受体T细胞）疗法是一种很有前途的免疫治疗方法。然而，针对胶质母细胞瘤（GBM）的有效CART疗法的开发仍需克服很多障碍。为了制定有效的CART治疗策略，通常需要大量且质量一致的同基因小鼠CART细胞进行研究。然而，由于CAR转基因的不同转导效率和随机基因组整合位点，用病毒CAR载体转导小鼠T细胞可能会导致不同批次间质量不一致。
为了克服上述问题，作者构建了一种新的转基因小鼠，该小鼠将EGFR vIII特异性CAR cDNA靶向插入Rosa26基因。当与CD4-Cre转基因小鼠一起繁殖时，来自这些子代小鼠的所有T细胞组成性地表达小鼠化EGFR vIII CAR，从而作为持续、可靠和可预测的CART细胞来源。为验证其功能，作者开发了一种能表达EGFR vIII的C57BL/6J背景SB28 GBM细胞系，并用以建立动物模型。研究发现静脉注射的CART细胞可浸润GBM肿瘤并减少EGFR vIII阳性GBM细胞的数量。在采用淋巴细胞耗竭方案的前提下，单次静脉输注EGFR vIII CART细胞可延长携带胶质瘤的小鼠的存活时间，且复发的肿瘤中出现显著的的EGFR vIII丢失。当同时利用EP4受体选择性抑制剂来抑制免疫抑制性髓样细胞时，部分CART治疗小鼠可以长期存活。
作者建立的这种转基因CART小鼠将成为一个有价值的新的研究工具，可用于解决有关肿瘤免疫逃逸和高度抑制性免疫微环境的问题，也可以用以检验各种疗法对GBM预后的改善。【祝刚】
PEDIATRIC NEURO-ONCOLOGY
1.基于肿瘤和免疫的单细胞转录组学定义的儿童髓母细胞瘤亚组特异性的肿瘤异质性
Neoplastic and immune single-cell transcriptomics define subgroup-specific intra-tumoral heterogeneity of childhood medulloblastoma
Kent A Riemondy, Sujatha Venkataraman, Nicholas Willard, Anandani Nellan, Bridget Sanford ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 273–286, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab135
髓母细胞瘤（MB）是一种异质性疾病，肿瘤细胞和相关免疫细胞参与疾病进展。作者为确定肿瘤细胞和免疫细胞多样性对患者样本和动物模型中MB生物学的影响。为了更好地描述MB中的细胞异质性，作者使用单细胞RNA测序、免疫组织化学和转录组数据来分析患者样本和儿童MB亚组动物模型中的肿瘤和免疫细胞群体。作者确定了MB免疫细胞浸润的谱系，其中包括重现发育相关神经元修剪和抗原呈递的髓样细胞亚群。匹配人类样本的MB细胞多样性反映在特定亚组的MB小鼠模型中。这些发现可以更清楚地了解构成MB微环境的各种肿瘤和免疫细胞亚群。
MB细胞异质性使治疗进展复杂化。本研究对MB中的单细胞群进行了表征，并在影响分类模式的分子亚群中识别了新的祖细胞和分化细胞群。这项研究明确地以MB为单位绘制了免疫细胞群图，显示了髓样细胞的显著存在和多样性。此外，该研究还将MB小鼠模型与人类肿瘤进行了比较，以验证这些模型的真实性。Faraway, so close: Intratumoral heterogeneity of medulloblastoma subgroups
Livia Garzia
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 287–288, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab281
髓母细胞瘤（MB）是一种罕见的原发性脑肿瘤，最常见于婴儿、儿童、青少年和年轻成人的小脑。MB基因组、表观基因组和转录组的广泛分子图谱显示，MB可分为四个分子亚群，每个亚群由不同的亚型组成。重要的是，MB的分子亚型/亚型与临床结果之间存在着很强的相关性。
单细胞测序技术的最新进展扩大了针对MB的数据库，以前所未有的分辨率描述肿瘤内异质性。在研究MB的瘤内细胞复杂性时，Riemondy等人完善了之前在人类MB肿瘤中发现的发育样状态的集合，并发现髓样细胞的大量免疫浸润，尤其是在MB的Shh亚群中。在这项研究中，Riemondy等人在MYC扩增的grp 3 MB中识别了具有分化特征的肿瘤细胞亚群。在grp 3/alpha亚型MBs中发现分化群体的相对丰度增加，其特征是grp 3 MBs的预后更好。grp 4 MB具有周期性和祖细胞样亚群以及分化亚群的特征。
目前对MB肿瘤内异质性的描述将通过使用基于单细胞的表观遗传学方法进一步细化，这将阐明从转录组推断的发育轨迹。在治疗的选择性压力下，肿瘤的进化可能会导致共存亚群平衡的深刻变化，可以想象，不同亚群对治疗的反应不同。随着纵向样本的收集，复发和转移之间的关系以及祖细胞与分化肿瘤细胞比率的变化将是未来几年的一个热门研究领域。理解这些过程的能力可能为未来基于干扰肿瘤生态系统对治疗的适应性的治疗策略铺平道路。3.基于深度学习技术的儿童高级别胶质瘤、髓母细胞瘤和其他软脑膜播散性肿瘤的肿瘤负荷自动评估Deep learning-based automatic tumor burden assessment of pediatric high-grade gliomas, medulloblastomas, and other leptomeningeal seeding tumors
Jian Peng, Daniel D Kim, Jay B Patel, Xiaowei Zeng, Jiaer Huang ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 289–299, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab151
MRI测量肿瘤负荷是小儿脑肿瘤反应评估的重要组成部分。研究者开发了一种全自动评估方法，用于分割儿科高级别胶质瘤、髓母细胞瘤和软脑膜播散性肿瘤，并进一步开发了用于肿瘤二维和体积尺寸测量的自动算法。
术前和术后队列以4:1随机分为实验组和对照组。开发3D U-Net神经网络，在T1增强图像和T2/FLAIR图像上自动分割肿瘤。根据RAPNO（儿科神经肿瘤学反应评估）标准，使用AutoRAPNO确定最大二维直径的乘积。将AutoRAPNO结果与独立进行评估的2位专家评估员（人工评估）的结果进行比较。
研究共纳入794例患者的794份术前MRI和122例患者的1003份术后MRI。结果发现术前、术后自动预测和手动分割（人工评估）体积之间的一致性非常好，2个术前模型的组内相关系数（ICC）分别为0.912和0.960，2个术后模型的ICC分别为0.947和0.896。预测分割的AutoRAPNO分数与基于手动分割的手动计算分数之间存在高度一致性（评估者2 ICC=0.909；评估者3 ICC=0.851）。最后，对于多发性病变的MRI AutoRAPNO的表现在可重复性方面优于人工评分。
4.图像背后的数据——深度学习及其在神经肿瘤成像中的潜在作用The data behind the image—Deep learning and its potential impact in neuro-oncological imaging
Birgit Ertl-Wagner, Farzad Khalvati
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 300–301, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab249
深度学习技术在过去十年发展迅速，且越来越多的在神经肿瘤成像中应用。在一项大型研究中，Peng等人使用深度学习技术自动评估具有软脑膜播散的小儿脑肿瘤的肿瘤负荷，包括高级别胶质瘤和髓母细胞瘤。肿瘤负荷的评估对于疗效评估至关重要，体积评估是通过对肿瘤及其潜在沉积物进行分割需手动完成；肿瘤分割则基于成像的预测，人工智能件处理。Peng等人发现，3D U-Net神经网络分割的肿瘤体积与各种手动分割的数据保持一致，其组内相关性系数大多高于0.9。此外，基于深度学习的AutoRAPNO与人工RAPNO标准的一致性高，且其可重复性高于人工RAPNO。同时明确了人工智能和深度学习技术适用于神经肿瘤成像中的多种不同情况：如肿瘤分割、基于成像的分子状态预测、基于成像的生存预测、预测治疗反应。
在过去几年中，“深度学习”的出版物呈指数级增长。尽管神经肿瘤学“深度学习”和其他人工智能方法研究急剧上升，但很少有算法在临床实践中使用。Peng等人的工作解决了临床需求并适合在临床环境中使用。本文中使用的AI算法本身对AI领域没有贡献，但它展示了现成的AI算法如何成功地用于解决神经肿瘤学和神经放射学中的一个重要挑战，即评估儿科伴有软脑膜播散性肿瘤患者的肿瘤负担。但是存在转化差距，一是数据研究者和临床医生通常使用不同的专业语言，临床医生没必要自己开发算法，而是创造一个基本的理解去判断方法的有效性和结果的意义。二是临床环境中的可访问性。算法是“黑匣子”，需要变得更加透明和易于理解才能被临床接受。人工智能科学家要更深入地了解放射科医生如何分析图像以做出诊断。此外，这些不断学习的算法需要持续进行质量控制。【程传东，陈一楠】
CLINICAL INVESTIGATIONS
1.年龄性别的交互影响对原发性恶性胶质瘤发病率和生存率变化的重要性
Importance of the intersection of age and sex to understand variation in incidence and survival for primary malignant gliomas
Gi-Ming Wang, Gino Cioffi, Nirav Patil, Kristin A Waite, Robert Lanese ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 302–310, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab199
胶质瘤是最常见的中枢神经系统恶性肿瘤，占原发恶性脑和CNS肿瘤的80.8%。它们导致显著的发病率和死亡率。本研究调查了年龄和性别的交互影响，以更好地了解美国神经胶质瘤的发病率和存活率的变化。
作者收集了CBTRUS从2000年至2017年的发病率数据，它从NPCR和SEER获得数据，从CDC的NPCR获得生存数据。生成每100000人的年龄调整发病率比（IRR），以比较不同年龄组的男性与女性发病率。Cox比例风险模型按年龄组进行，生成风险比以评估男性与女性的生存差异。总体而言，男性的胶质瘤发病率较高，原发性神经胶质瘤的男女发病率随着年龄的增长而增加。并且在原发性胶质瘤中，0-9岁儿童的女性生存率较差，但所有其他年龄的男性的生存率较差。最终表明，不同年龄和性别的发病率和生存率差异也因胶质瘤的组织学亚型而异。
图注：按性别划分的原发性恶性神经胶质瘤的年龄调整发病率
图注：按年龄组划分的原发性恶性胶质瘤的总体生存风险比（男性与女性）2.年龄性别的交互影响在原发性恶性胶质瘤诊断以及发病率和生存率预测中的作用Age at diagnosis and sex interact to modify primary malignant glioma incidence and survival
Judith Schwartzbaum, Randall Harris
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 311–312, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab250
潜在的分子决定因素一直以来是胶质瘤研究的重点，近年来人口统计学变量作为因果因素或其指标对胶质瘤的影响产生了极大的兴趣，且在神经胶质瘤存活时间的研究中看到了类似的分析趋势。在本期上发表的一项针对294886例原发性恶性胶质瘤病例的研究中，Wang等人通过描述年龄和性别对胶质瘤发病率和生存率的交互影响做出了重大贡献。
作者记录的年龄-性别在胶质瘤发病率和生存率中的相互作用，可以用来产生或评估病因学或治疗假设以及临床指南。但有两个方法学问题需要解决：1.具有高统计力的大样本也可能产生具有统计学意义的p值和相应的小的置信区间，然而此文这些置信区间实质上是没有意义的。因此，在解释使用大样本的研究分析结果时，效应度量的大小（如AIRR，HR）比p值或置信区间的大小更有启示性。2.不同组织学亚型间存在年龄和性别分布的异质性。正如作者所指出的，汇总总体发病率的模式，结合各亚型，主要反映了星形细胞瘤和胶质母细胞瘤病例较多，掩盖了少突胶质母细胞瘤独特的年龄特异性发病率模式。这些亚型特异性的差异可能源于星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤的病因学差异。
作者没有注意到微生物群对胶质瘤风险的影响，且微生物群对胶质瘤影响各家学说大有不同。
在最近的一篇论文中，Zhang等人描述了微生物组成中的年龄-性别相互作用。他们发现，雌性体内有益宿主新陈代谢的肠道微生物种类更多。此外，性别之间的微生物组成差异仅限于26-50岁之间。年轻人和老年人没有实质性的差别。Wang等人发现40-49岁的胶质母细胞瘤男性与女性的发病率比例较高，在这一背景下，年龄和性别特异性的微生物组差异表明，肠脑轴可能在胶质母细胞瘤的病因学中发挥作用，值得研究。3.CAR T细胞相关神经毒性的脑电图表现：与临床和放射学的相关性EEG findings in CAR T-cell-associated neurotoxicity: Clinical and radiological correlations
Isabelle Beuchat, Husain H Danish, Daniel B Rubin, Caron Jacobson, Matthew Robertson ...
Neuro-Oncology, Volume 24, Issue 2, February 2022, Pages 313–325, https://doi.org/10.1093/neuonc/noab174
虽然在嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗后，脑电图经常被报告为异常，但其临床意义尚不清楚。该研究系统地分析了CAR T细胞治疗后患者的脑电图特征，建立了脑电图与临床表现和放射影像学征象的相关性。作者回顾性地纳入了81例接受CAR T细胞治疗的成年患者，他们的脑电图数据从重症监护脑电图监测研究联盟（CCEMRC）数据库获取。
通过本研究，作者认为，在接受CAR T细胞输注后出现神经毒性的成年患者中，脑电图背景减慢的程度与神经毒性严重程度相关。IIC模式和局灶性EEG异常在这类患者中最常见，通常与局灶性临床症状和PET-低代谢以及MRI低灌注相关，但并无无结构性病变。这些发现有助于进一步理解CAR T治疗造成神经毒性的病理生理学机制。
