【中国声音】陈忠平教授团队：治疗PTEN缺失胶质瘤的新发现

已有报道，胶质母细胞瘤（GBM）中数目最多的非肿瘤细胞是巨噬细胞；大约30%的胶质瘤可能发生PTEN基因缺失或突变；而PTEN缺陷的胶质瘤细胞对巨噬细胞的募集能力显著增强。胶质瘤微环境中的巨噬细胞往往向M2型极化而促进肿瘤恶性进展，然而胶质瘤的PTEN缺失状态如何调节巨噬细胞M2型极化及其分子机制尚不清楚。因而靶向巨噬细胞的治疗策略是否更适用于PTEN缺失胶质瘤呢？值得进一步研究。

2022年7月，中山大学肿瘤防治中心的陈忠平教授团队发表于Science Advances杂志（2022年影响因子/JCR分区：14.957/Q1）的一篇论文深入探究了这一科学问题，标题为“Interrogating glioma-M2 macrophage interactions identifies Gal-9/Tim-3 as a viable target against PTEN-null glioblastoma.”。中山大学肿瘤防治中心倪向荣博士、中山医学院吴维迟博士为共同第一作者，中山大学肿瘤防治中心的陈忠平教授、张继教授、王静教授为共同通讯作者，中山大学数学院孙小强教授为共同第一作者及共同通讯作者。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abl5165

主要研究结果

该研究发现PTEN缺失的胶质瘤通过Gal-9/Tim-3信号调节巨噬细胞向M2型极化及促进胶质瘤恶性进展（图1）。

图1. Gal-9/Tim-3信号介导了PTEN缺失胶质瘤-M2型巨噬细胞间的共生性交互作用

结果显示，PTEN缺失的胶质瘤细胞通过特异性高分泌Gal-9来促进巨噬细胞M2极化（图2）；胶质瘤细胞通过调节AKT-GSK3β-IRF1信号通路，来促进Gal-9的高表达（图3）。

图2. PTEN缺失的胶质瘤细胞特异性高表达Gal-9及促进巨噬细胞M2极化

图3. 在胶质瘤细胞中，PTEN缺陷依靠调节AKT-GSK3β-IRF1信号通路来直接上调Gal-9的分泌

通过数学工具分析了PTEN缺失GBM组织的单细胞转录组测序数据，发现配体Gal-9及其受体Tim-3介导了胶质瘤-巨噬细胞的共生性相互作用。研究还发现，与PTEN野生型胶质瘤比较，PTEN缺乏的胶质瘤具备独特的富含巨噬细胞的肿瘤微环境。Gal-9配体激活巨噬细胞上的Tim-3受体后，可以引起M2型极化相关的转录因子发生激活，并导致巨噬细胞的迁移、活化、及巨噬细胞相关的血管生成通路在PTEN-null胶质瘤中富集（图4）；相应地，我们发现Gal-9/Tim-3信号与间充质亚型GBM密切相关，并且Gal-9/Tim-3高表达者临床预后更差；Gal-9/Tim-3在间充质型胶质瘤中高表达，且其与巨噬细胞标记物CD68表达呈正相关（图5）；在动物体内，阻断Gal-9/Tim-3信号的α-Lactose及抗Tim-3单抗可通过抑制巨噬细胞M2极化而显著削弱胶质瘤-巨噬细胞的共生性相互作用，达到抑制胶质瘤生长的效果（图6）。

图4. ScRNA-seq数据揭示了Gal-9/Tim-3介导的胶质瘤细胞-巨噬细胞间的交互作用

图5. Gal-9/Tim-3在间充质型胶质瘤中高表达，且其与CD68表达呈正相关

图6. 阻断Gal-9/Tim-3可显著延长原位胶质瘤模型小鼠的生存时间及抑制巨噬细胞M2极化

这一发现为后续采用α-Lactose治疗PTEN缺失胶质瘤患者的临床尝试提供了理论依据。

讨论及临床意义

Gal-9/Tim-3信号通路介导的胶质瘤-巨噬细胞相互作用可能成为胶质瘤治疗的新靶点。鉴于已经知道肿瘤相关巨噬细胞有免疫抑制和血管生成作用，亟需我们探究GBM患者能否从靶向M2型巨噬细胞的治疗策略中获益。寻找更容易对巨噬细胞为靶点的治疗策略起反应的某种分子特征的胶质瘤，筛选出这类型胶质瘤的分子分型特征，将具有重要的临床意义。重要的是，我们发现PTEN缺乏可通过激活PI3K-AKT通路上调GBM细胞的Gal-9分泌，这为GBM对CSF1R抑制剂等其他巨噬细胞为靶点的治疗探索效果不佳，提供了一种分子层面的解释。为以巨噬细胞为靶点的胶质瘤治疗策略提供了新的见解，即不是所有的胶质瘤都能从以巨噬细胞为靶点的治疗中获益，其疗效可能与胶质瘤亚型或者遗传背景有关。也就是巨噬细胞分布相当丰富的间充质亚型或PTEN缺失的胶质瘤可能从以巨噬细胞为靶点的治疗中获益更多。

研究团队负责人

陈忠平教授

中山大学肿瘤防治中心

主任医师、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心神经外科创科主任

胶质瘤单病种首席专家

中国名医百强榜“脑胶质瘤手术Top 10医生”。

中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会创始人/主任委员

广东省/广州抗癌协会神经肿瘤专业委员会创始人/首任主委

《Neuro-oncology》编委

《Neuro-oncology Practice》编委

《Journal of Neuro-oncology》编委

《Glioma》主编

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