胶质母细胞瘤（GBM）是成人中枢神经系统最常见的原发恶性肿瘤，目前治疗手段有限，治疗效果仍不尽如人意，亟待开发新型治疗手段。分化疗法是使用药物诱导恶性肿瘤细胞分化成为正常细胞，逆转肿瘤细胞增殖失控的治疗手段。分化疗法已成功应用于白血病的治疗。胶质母细胞瘤中存在的胶质瘤干细胞被认为是治疗抗拒与复发的根源，因此若能将胶质瘤干细胞进行诱导分化，则有可能改善患者的临床预后。

在本项研究中，赛克教授团队首先证明激活cAMP信号通路能够驱动胶质瘤干细胞向神经元方向分化。与此同时，赛克教授团队还发现，cAMP虽然能够诱导胶质瘤干细胞分化，但分化程度并不彻底。为了探寻其中原因，赛克教授团队通过转录组学及免疫荧光等分子生物学手段进行了深入分析。研究结果表明，cAMP激动剂虽然能够诱导胶质瘤干细胞产生分化，但同时也通过PKA信号转导通路稳定并活化了β-catenin分子。随后，活化的β-catenin进入细胞核促进了APELA和CARD16的转录，从而抑制了cAMP触发的诱导分化。体外抑制β-catenin或下游靶基因APELA和CARD16可以有效地促进cAMP信号诱导GSCs向神经元方向分化。动物实验表明，联合使用β-catenin信号通路抑制剂与cAMP激活剂能够协同抑制胶质瘤干细胞小鼠颅内原位瘤模型的生存期。

本项研究确认了cAMP激动剂对胶质瘤干细胞的诱导分化作用，为胶质瘤的治疗提供了新的思路。同时，本项研究发现了PKA/β-catenin在cAMP诱导分化中的负性反馈作用，增进了对胶质瘤干细胞分化调控网络的认识，并为强化GBM诱导分化治疗提供了潜在的治疗靶点。