肿瘤疫苗阻止低级别胶质瘤恶变

美国加州大学旧金山分校神经外科的Hirokazu Ogino等进行一项初探性研究，以评估LGG患者接种GBM6-AD与多聚赖氨酸和羧甲基纤维素联合疫苗的安全性和免疫学效应。研究者随机把术前接种联合疫苗的患者归为1组，接种无疫苗佐剂的对照者归为2组，主要预后是评价疫苗安全性和对肿瘤的免疫应答。该RCT在ClinicalTrials.gov登记号为NCT02549833；最后研究结果发表于2022年2月《The Journal of Clinical Investigation》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Ogino H, et al. J Clin Invest. 2022 Feb 1;132(3):e151239. doi: 10.1172/JCI151239.】

研究背景

胶质瘤是常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，其中弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤属于WHO Ⅱ级低级别胶质瘤（low-grade glioma，LGG），多见于30岁和40岁的年轻人。低级别胶质瘤有浸润性生长的特征，有可能恶变为侵袭性强的高级别胶质瘤（high-grade glioma，HGG）。届时，即使采用手术、放化疗等多种治疗，大多数患者仍在诊断后1-2年内复发和死亡。此外，大多数LGG携带IDH突变。已知IDH突变产生的肿瘤代谢产物D-2-羟基戊二酸（D-2-hydroxyglutarate，2-HG）可促进胶质瘤形成，并在肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）中诱导免疫抑制。总之，LGG可以认为是HGG的癌前状态。

免疫治疗（如疫苗）是针对LGG恶变的新型干预措施，可能改变患者的预后，提供安全有效的选择。低级别肿瘤生长速度较慢，为多次疫苗治疗使患者得到较高的抗胶质瘤免疫水平留有足够的时间。与HGG患者严重受损的免疫系统不同，LGG患者的免疫系统大多完好，能对疫苗表现出极好的免疫应答。此外，从对长期认知能力和生活质量的影响来说，疫苗的毒性较低，化疗或放疗的效果较好。

美国加州大学旧金山分校神经外科的Hirokazu Ogino等进行一项初探性研究，以评估LGG患者接种GBM6-AD（同种异体胶质母细胞瘤干细胞系的裂解物）与多聚赖氨酸和羧甲基纤维素（poly-lysine and carboxymethylcellulose，poly-ICLC）联合疫苗的安全性和免疫学效应。研究者随机把术前接种联合疫苗的患者归为1组，接种无疫苗佐剂的对照者归为2组，主要预后是评价疫苗安全性和对肿瘤的免疫应答。该RCT在ClinicalTrials.gov登记号为NCT02549833；最后研究结果发表于2022年2月《The Journal of Clinical Investigation》在线。

研究方法

研究者使用的疫苗由GBM6-AD和poly-ICLC组成。GBM6-AD来自诊断为多形性胶质母细胞瘤（glioblastoma multiforme，GBM）的患者，其细胞裂解物中表达几种与胶质瘤相关的免疫原性抗原。这些抗原在LGG中有一定水平的表达，在HGG中表达更高，表明针对GBM6-AD的免疫应答可能靶向现有的LGG组织，提供保护性免疫。在GBM患者的初步研究中，负载GBM6-AD的自体树突状细胞为基础的疫苗耐受性良好，并与部分患者的免疫应答相关。poly-ICLC稳定的多肌苷多胞酸可增强疫苗诱导效应T细胞向中枢神经系统肿瘤的转运能力，在啮齿类动物的神经肿瘤模型中发挥治疗作用；早期研究显示，有稳定的疫苗特异性应答和良好的耐受性。该研究共纳入17例患者，其中1组9例，2组8例。研究结果发现，GBM6-AD和poly-ICLC组成的疫苗耐受性良好，未出现相关毒性。接种该疫苗能诱导外周血中1型细胞因子和趋化因子上调，活化的CD8⁺T细胞增加。单细胞RNA/TCR测序检测显示，CD8⁺T细胞克隆具有效应表型，并在新辅助疫苗接种后迁移到肿瘤微环境中，增加肿瘤周边环境的具有效应记忆表型组织内的CD8⁺T细胞数量。

结论

作者指出，GBM6-AD联合poly-ICLC疫苗用于治疗LGG患者的研究表明，该治疗能有效诱导外周血中CD8⁺T细胞应答，并使这类CD8⁺T细胞迁移至肿瘤周边微环境；研究结果为防止LGG恶性转化，提供免疫治疗的新思路和新方向。未来研究将进一步提高免疫细胞穿透血脑屏障的能力，以获得更好的临床效果。

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