美国俄亥俄州克利夫兰诊所勒纳研究所癌症生物学系的Weiwei Tao等发现，Wnt/β-catenin通路下游的分泌蛋白WISP1有维持GSC和TAM存活的双重作用，并揭示其作用机制及以此作为靶点对GBM治疗的潜在意义；结果发表在2020年6月的《Nature Communications》杂志。
——摘自文章章节
【Ref: Tao W, et al. Nat Commun. 2020 Jun 15;11(1):3015. doi: 10.1038/s41467-020-16827-z.】
胶质母细胞瘤（GBM）是成人常见的原发性恶性脑肿瘤，平均生存期少于16个月。GBM存在复杂的异质性，具有特征性胶质瘤干细胞（GSC）亚群、非干细胞肿瘤亚群及肿瘤微环境。在肿瘤微环境中，浸润的免疫细胞，尤其是巨噬细胞（TAM）参与GBM的发生发展及免疫逃避等功能，并与胶质瘤的分级、复发及预后密切相关。美国俄亥俄州克利夫兰诊所勒纳研究所癌症生物学系的Weiwei Tao等发现，Wnt/β-catenin通路下游的分泌蛋白WISP1有维持GSC和TAM存活的双重作用，并揭示其作用机制及以此作为靶点对GBM治疗的潜在意义；结果发表在2020年6月的《Nature Communications》杂志。
作者通过分析TCGA和Gravendeel数据库资料，确认GBM中Wnt/β-catenin通路下游的靶基因WISP1高表达与患者的预后不良明显相关。体外实验发现，WISP1主要在GSC中表达，并分泌到细胞外，维持GSC的干性；敲低WISP1的表达则可以抑制GSC驱动的肿瘤生长。
进一步研究发现，WISP1通过激活Akt信号通路促进GSC的增殖和存活。机制研究结果展示，GSC通过自分泌方式，使WISP1结合到自身表面的Integrin α6β1受体上, 进而激活下游的Akt信号通路。此外，WISP1促进具有肿瘤支持作用的M2型肿瘤相关巨噬细胞（M2 TAMs）的存活；具体过程是GSC分泌WISP1到细胞外，再通过旁分泌的方式与M2 TAMs表面的α6β1受体结合，激活Akt信号通路，促进M2 TAMs对肿瘤的支持，而阻断α6或β1受体减弱WISP1诱导的Akt通路激活和M2 TAMs的存活（图1）。
图1. WISP1由GSCs表达和分泌，通过自分泌促进GSC维持，从而激活α6β1-Akt信号传导。GSC分泌的WISP1，以旁分泌方式通过α6β1介导的Akt活化促进M2 TAMs存活。WISP1的双重作用增强GBM的生长和进展。
最后，研究者使用β-catenin特异性抑制剂carnosic acid（CA）抑制Wnt/β-catenin/WISP1信号，可以显著抑制GBM肿瘤的生长并提高小鼠异种移植模型的存活率。
该研究首次证实，WISP1作为关键因子以自分泌和旁分泌的方式在维持GSC和M2 TAM的存活中发挥作用。破坏WISP1或其上游调节靶点可以有效抑制GBM的生长，这为治疗GBM和其它恶性肿瘤提供有效的方法。此外，由于WISP1是一种由GBM肿瘤高度表达的分泌蛋白，因此血清或脑脊液中的WISP1可以作为诊断标志物。
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