2022年01月28日发布 | 998阅读
肿瘤

线粒体亚型GBM与治疗敏感的相关性研究

马辰凯

墨尔本大学

徐涛

海军军医大学附属长征医院

达人收藏




































































































































哥伦比亚大学医学中心的Luciano Garofano等建立基于GBM转录组学通路分析的新型计算方法,发现4种与其生存预后及治疗敏感性相关的GBM新亚型。结果发表在2021年1月的《Nature Cancer》在线。


——摘自文章章节

Ref: Garofano L, et al. Nat Cancer. 2021 Feb;2(2):141-156. doi: 10.1038/s43018-020-00159-4. Epub 2021 Jan 11.


研究背景




转录组学分析通常将肿瘤分为具有不同临床预后的分子亚型,这是目前肿瘤分类的重要方法。对于胶质母细胞瘤(GBM)等肿瘤,单纯的转录组学分类尚不能揭示患者的预后情况及其化疗敏感性。基于信号通路分析的肿瘤转录组数据库整合分类方法比单一基因组学分析分类能更好地反应肿瘤分子生物学特性和生存预后。哥伦比亚大学医学中心的Luciano Garofano等建立基于GBM转录组学通路分析的新型计算方法,发现4种与其生存预后及治疗敏感性相关的GBM新亚型。结果发表在2021年1月的《Nature Cancer》在线。


研究方法



作者首先纳入成人GBM的scRNAseq数据库中36例患者资料作聚类分析。通过scBiPaD算法对单细胞的各种通路活性进行评分,将具有相似生物通路富集的细胞分组,确定新的分类亚型。随后,对基于新建的4种GBM亚型作多因素风险评估及生存评估,并分别和生物多组学联合分析,揭示其代谢特征。使用GISTIC2对每个亚型分析染色体拷贝数差异,以及ComFocal、Fisher检验评分,筛选出差异基因。最后通过构建差异基因的GBM细胞系,研究其表型及细胞代谢相关的放化疗机制。


研究结果



基于scRNAseq数据库的聚类分析表明,91%GBM细胞表现为4种不同的通路活性状态;根据其生物学功能最为活跃的部分,分别定义为糖酵解/多代谢型(GPM)、线粒体型(MTC)、神经元型(NEU)和增殖/祖细胞型(PPR)。36例GBM的通路分析显示,每例GBM涵盖3到4种不同的细胞功能状态,但大多数肿瘤表达其中一种功能状态作为主导状态。该4种亚型的生存分析表明,新分型与GBM患者的预后显著相关,而且线粒体亚型的患者生存预后更好。多组学分析表明,MTC亚型GBM完全依赖氧化磷酸化产生能量,而GPM亚型主要由有氧糖酵解、氨基酸和脂质代谢产能。染色体拷贝数差异分析表明,葡萄糖-质子同向转运蛋白(SLC45A1)缺失是MTC亚型最显著的染色体改变。表型实验提示,SLC45A1在MTC亚型中具有抑瘤活性,在MTC亚型中重新导入SLC45A1会导致代谢酸化和细胞适应活性丧失。放化疗敏感性机制研究发现,相比GPM亚型,MTC亚型的细胞内活性氧显著升高,对氧化磷酸化抑制剂及放射治疗呈现出显著的敏感性。


结论



综上所述,基于通路分析的GBM新亚型分类方法揭示GBM的不同生物学功能状态,明确MTC亚型对氧化磷酸化抑制剂及放射治疗的敏感性。该分类方法可能在其它类型的肿瘤中具有普遍意义。


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