氯喹联合替莫唑胺同步放疗治疗胶质母细胞瘤的临床试验

荷兰马斯特里赫特大学医学中心放射肿瘤学科的Inge Compter等通过单中心临床试验揭示氯喹联合替莫唑胺同步放疗治疗胶质母细胞瘤的安全性、药代动力学特性及其最大耐受剂量，文章发表在2020年9月的《Autophagy》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Compter I, et al. Autophagy. 2021 Sep;17(9):2604-2612. doi: 10.1080/15548627.2020.1816343. Epub 2020 Sep 20.】

研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）是常见的颅内恶性肿瘤。目前手术切除联合替莫唑胺（TMZ）同步放化疗，同时结合靶向药物和免疫疗法的个体化方案等措施，仍未明显改善其不良预后。研究表明，组织缺氧微环境的形成与肿瘤的高侵袭性、预后不良相关，主要依赖于缺氧细胞的自噬作用。自噬在肿瘤缺氧微环境中维持氨基酸循环、蛋白质合成的代谢水平，是GBM干细胞对放化疗产生高度抵抗的重要原因。氯喹（CQ）可积累于溶酶体中，通过提高溶酶体的pH值而阻断自噬过程，从而增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性。在胶质瘤中，表皮生长因子受体突变型III（EGFRvIII）的表达可增强肿瘤缺氧微环境的自噬能力，故在GBM的治疗中，CQ存在潜在价值。CQ的细胞内效应具有剂量依赖性，但尚无关于CQ联合替莫唑胺（TMZ）治疗GBM的临床研究，荷兰马斯特里赫特大学医学中心放射肿瘤学科的Inge Compter等通过单中心临床试验揭示氯喹联合替莫唑胺同步放疗治疗胶质母细胞瘤的安全性、药代动力学特性及其最大耐受剂量，文章发表在2020年9月的《Autophagy》在线。

研究方法

该研究纳入2016年8月至2018年12月的13例GBM患者，平均年龄58岁，其中男性10例。按照CQ给药剂量分为三组：200mg po/qd组，6例；300mg po/qd组，3例；400mg po/qd组，4例。在同步放化疗的前1周开始口服CQ至放射治疗的最后一天为止。使用国家癌症研究所通用毒性标准对不良事件进行评估，进一步确定剂量限制毒性反应（DLT）和最大耐受剂量（MTD）。基线评估包括，病史和体格检查、WHO体力状况评分、实验室检查、心电图、眼科检查和音听图，并且在CQ同步放化疗期间定期复查、监测以上各项指标，采用高效液相色谱-质谱联用技术监测CQ血药浓度。此外，对GBM组织标本作石蜡切片检查，同时免疫组化确定EGFRvIII的表达，并对其进行Kaplan-Meier生存分析。

研究结果

研究结果，13例患者中，出现44起与CQ治疗有关的不良事件，包括心电图QT间期延长、视力下降、乏力和恶心等。1例在放化疗后不久因血栓形成死亡，而与CQ药物毒性无关；1例发生不可逆性视力下降；其余发生的与治疗相关药物毒性反应均治愈。在CQ 400mg po/qd组中，3例患者发生DLT；在CQ 300mg po/qd组中，2例患者发生DLT；在CQ 200mg po/qd组中，1例患者发生DLT。CQ的有效药代动力学测量结果，在200mg组和300mg组中，CQ服用2周后的稳定状态下CQ血浆中位浓度分别为192.3μg/L和391.9μg/L；而放疗结束时，CQ血浆浓度中位数分别为199.5μg/L和482.4μg/L。患者总体中位生存期（OS）16个月（95% CI，6.5-25.5）。13例患者中，7例发生EGFRvIII突变，EGFRvIII突变患者的中位OS为20个月（95% CI，13.6-26.4），而非EGFRvIII突变患者中位OS为11.5个月（95% CI，9.1-13.9）。

结论

最后研究确定，在氯喹联合替莫唑胺同步放疗治疗胶质母细胞瘤的方案中，最大耐受剂量为200mg po/qd，具有一定的安全性和有效性。良好的生存期将支持进一步的临床研究。

声明：脑医汇旗下神外资讯、神介资讯、脑医咨询所发表内容之知识产权为脑医汇及主办方、原作者等相关权利人所有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制、裁切、录制等。经许可授权使用，亦须注明来源。欢迎转发、分享。