匈牙利Debrecen大学神经外科的Gábor Hutóczki等综述GBM异质性的研究现状和相应的治疗新观点，发表于2021年9月《International Journal of Molecular Sciences》在线。
——摘自文章章节
【Ref: Hutóczki G, et al. Int J Mol Sci. 2021 Sep 16;22(18):10005. doi: 10.3390/ijms221810005.】
多形性胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统中最恶性的、预后最差的肿瘤。GBM具有肿瘤内和肿瘤间极大的遗传异质性，致使其产生对肿瘤治疗的抵抗性。由于分子标记物优于组织学标记物，因此创建分子图谱可以更精确地描述肿瘤实体特征。DNA甲基化是GBM的表观遗传学改变，通过调节基因组功能成为肿瘤形成和进展的关键过程。Louis等依据分析IDH-1对预测GBM预后的价值，提出WHO的新分类，即IDH野生型或IDH突变型。与野生型GBM患者相比，IDH突变型GBM患者的总体生存率显著提高，并且增强对化疗药物替莫唑胺反应的灵敏性。匈牙利Debrecen大学神经外科的Gábor Hutóczki等综述GBM异质性的研究现状和相应的治疗新观点，发表于2021年9月《International Journal of Molecular Sciences》在线。目前认为异质性是GBM的特征。异质性导致对肿瘤联合治疗的抵抗。GBM的诊断在很大程度上取决于取样的位置，大量的亚克隆可能造成分级或基因组状态诊断的错误。有两种方法可能弥补诊断错误，①针对多个靶点的联合治疗和针对不同亚克隆的并行机制，可以提高治疗效果；②不使用局部样本，而通过液体活组织检查识别整个肿瘤的分子特征。这两种方法的结合取得正确的分子病理诊断和个性化的肿瘤治疗。2006年前，患者接受标准的术后同步放化疗和随后的替莫唑胺单药治疗。术后未经辅助治疗的GBM患者的总生存期（OS）为3-6个月，辅助放疗（RT）将OS提高到9-12个月，替莫唑胺（TMZ）和RT的联合应用使GBM生存期再增加。Stupp方案的推广给胶质母细胞瘤的OS和无进展生存期（PFS）的延长带来飞跃。在引入贝伐单抗（BEV）后进一步延长GBM生存期。由于肿瘤异质性和侵袭行为，GBM缺乏有效的治疗。异质性降低化疗的成功率，而GBM的另一个主要特征，胶质瘤细胞可以远距离迁移，从而使肿瘤缺乏有意义的边界；肿瘤侵袭性降低手术切除和放疗的效果。放化疗可以抑制细胞增殖，但没有明显的抗侵袭作用。异质性和GBM细胞迁移，不可能实现GBM的根治。此外，当前还缺乏基于分子图谱的靶向治疗。胶质瘤治疗中的一个关键步骤获得适合分子分析的组织样本。肿瘤样本的大小有限，不能反映整个肿瘤的本质。只有“液体活组织检查”样本可以代表整个肿瘤组织。下一代测序（NGS）彻底改变基因组水平的分析。数字液滴PCR（ddPCR）支持液体活检。胶质瘤干细胞（GSCs）是GBM的细胞来源。可以在肿瘤坏死和缺氧的中心发现，也是异质性和治疗耐药性的主要来源。培养GSCs可在体外产生特异性的“类神经胶质瘤”，为全基因组分析和个体化治疗奠定基础。GBM细胞可以迁移到邻近组织并侵入周围的大脑。由于肿瘤细胞广泛侵入邻近的组织，手术全切除则不可能，并不可避免地发生局部复发。确定侵袭相关分子的表达谱可提供肿瘤临床行为和预后的信息。侵袭谱是胶质母细胞瘤相当准确的预后因素。寻找新的治疗靶点的目的是同时抑制多种信号通路，并阻止耐药亚克隆的增殖。使用已证实的对其它恶性肿瘤有效的多种药物可能有助GBM的治疗。FDA已批准对GBM治疗，有放射和两种抗肿瘤药物TMZ、BEV和脉冲电肿瘤治疗场（TTF）。此外，免疫疗法正在进展之中，胶质母细胞瘤免疫抑制的肿瘤微环境抗原呈递最小、具有不同的抗原逃逸机制和直接免疫抑制。免疫检查点抑制剂、疫苗疗法、病毒疗法、CAR-T细胞疗法都是目前研究的热点。免疫治疗有着巨大的潜力，基因疗法是有希望的新尝试。在GBM中，通常有三种主要的信号通路失调RTK（-RAS–PI3K–mTOR）家族是致癌基因，促进肿瘤增殖和侵袭；TP53和RB通路是抑癌基因，其保护作用可促进肿瘤细胞循环终止和凋亡。但还没有一种药物被批准用于GBM患者。抗体-药物结合物（antibody-drug conjugate，ADC）是具有内在抗肿瘤作用的分子，与特定抗体（针对表面抗原）结合，并直接传递到肿瘤细胞。在基因组水平上寻找新的干预方法是表观遗传学治疗的发展结果。除具有表观遗传效应的miRNA外，组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACIs）也是阻止胶质瘤细胞增殖的潜在候选药物。有关放射治疗方法和放射增敏剂应用：电离辐射是胶质母细胞瘤的治疗主要手段，也是最初唯一的选择。过去，放射治疗因放射抵抗和副作用，严重影响生活质量，疗效很不理想。从开始全脑放射治疗（WBRT）起，其精确性经过局灶性脑放射治疗（FBRT）、三维技术的发展，如调强放射治疗（IMRT）和容积式电弧放射治疗（VMAT），不断提高，允许增加剂量，同时保护非肿瘤组织。放射外科，如伽玛刀，Zap-X进一步提高适形性，减少肿瘤邻近组织和OAR的接受剂量。抗电离辐射是胶质母细胞瘤的特征。放射增敏剂可在不增加放射治疗剂量的情况下提高放射治疗的效果，但也有增加副作用和对正常脑组织造成损害的可能性。PARP酶可修复DNA，加强基因稳定性，阻碍细胞凋亡。奥拉帕利是第一种PARP抑制剂，在乳腺癌和卵巢癌中已经取得有效的结果，目前正在研究与veliparib和fluzoparib联合治疗GBM。
最后作者总结，目前公认的GBM标准治疗方法是最大安全的手术切除，辅以TMZ为基础的同步放、化疗。如果肿瘤复发，可选择再次手术或贝伐单抗治疗。液体活组织检查作为一种新兴的诊断工具，可以对异质性肿瘤组织进行分子定位，并可以跟踪肿瘤治疗过程中的分子动态变化。新联合治疗和个性化多靶点治疗可以进一步改善治疗效果。已确证对其它类型的肿瘤有效的大多数药物，可用于GBM。目前的治疗金标准仍是延长生存期和保持肿瘤切除后的患者良好状态，以便开始非手术治疗方法。由于GBM存在对肿瘤周围组织的侵袭性，根治性切除并不现实，因此需要遵守“最大程度安全切除”的原则。抗肿瘤疗效主要取决于肿瘤细胞对放化疗的敏感性，其差异很大。因此，新的治疗策略是在目前使用减少细胞数量、抗增殖药物的基础上添加抗侵袭药物的联合治疗。边界清楚的肿瘤可以通过外科手术或立体定向放射外科/放射治疗，从而更有效治疗复发肿瘤，延长GBM患者生命。
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